Nieuw onderzoek van de North Carolina State University heeft uitgewezen dat een ingeplant gen geassocieerd met de ontwikkeling van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) wordt geactiveerd bij muizen die borstvoeding geven bij moeders met het metabool syndroom, zelfs als die muizen niet biologisch verwant zijn. De bevinding ondersteunt de hypothese dat ingeplante genen een belangrijke rol spelen bij deze stofwisselingsziekte en zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van preventieve behandelingen.
NAFLD is een aandoening waarbij overtollig vet zich ophoopt in het leverweefsel om redenen die geen verband houden met alcoholgebruik. Indien onbehandeld, kan het overtollige vet leiden tot ontstekingen, littekens en een verhoogd risico op leverkanker. De incidentie van NAFLD neemt toe bij kinderen en adolescenten, waarbij momenteel 10% van de kinderen in de VS wordt getroffen. De verwachting is dat dit aantal de komende tien jaar zal toenemen.
“We weten dat de ontwikkeling van NAFLD gedeeltelijk te maken heeft met voeding en gebrek aan lichaamsbeweging, maar er is een omgevingscomponent die de lever van een baby stimuleert om het ook te ontwikkelen; specifiek de metabolische toestand van de moeder’, zegt Michael Cowley, universitair hoofddocent biologie bij NC State en corresponderende auteur.
Metabool syndroom, of MetS, is een verzamelnaam voor een aantal gezondheidsproblemen, waaronder een hoge bloedsuikerspiegel, obesitas en verhoogde bloeddruk. Eerdere studies hadden een verband aangetoond tussen MetS bij moeders en verhoogde NAFLD-gevoeligheid bij zuigelingen.
“We wilden specifiek moeders met MetS onderzoeken om te zien of baby’s pre- of postnataal worden aangetast, en om uit te zoeken wat er op moleculair niveau gebeurt om de ziekte te veroorzaken”, zegt Cowley.
In een muismodel van MetS vergeleken Cowley en zijn collega’s nakomelingen van muizen met MetS met die van controlemuizen of muizen zonder MetS. Ze bestudeerden vier groepen: nakomelingen van controlemuizen die werden gespeend door controlemuizen, nakomelingen van MetS-muizen die werden gespeend door MetS-muizen en nakomelingen van beide groepen. Kruisgevoed betekent dat de nakomelingen van de ene groep werden gezoogd door moeders uit de andere groep. Ze vergeleken nakomelingen bij de geboorte en drie weken na de geboorte, net voor het spenen.
Ze ontdekten dat muizen geboren uit MetS-moeders en gezoogd door controlemuizen geen NAFLD ontwikkelden, terwijl de meeste muizen van zowel controle- als MetS-groepen die werden gespeend door MetS-moeders dat wel deden.
Met behulp van RNA-sequencing ontdekten de onderzoekers dat het ingeplant gennetwerk (IGN), inclusief de regulator, een ingeplant gen genaamd Zac1, actiever was bij muizen die werden gespeend door de MetS-moeders.
Ingeplante genen zijn een kleine set genen die tot expressie worden gebracht vanuit een enkel ouderlijk allel. De meeste genen bestaan uit twee kopieën (één geërfd van elke ouder) die erfelijke eigenschappen activeren en beïnvloeden. Ingeplante genen worden tot expressie gebracht door een enkele actieve kopie en er is aangetoond dat ze vatbaar zijn voor veranderingen door omgevingsfactoren.
“Zac1 fungeert hier als de hoofdschakelaar”, zegt Cowley. “Het werd geactiveerd bij pups die borstvoeding kregen van MetS-moeders, en dit heeft stroomafwaartse effecten in de IGN die leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor NAFLD.
“Onderzoekers hebben vastgesteld dat ingeplante genen een rol spelen in dit proces – we laten hier zien dat ze dat doen”, vervolgt Cowley. “Het werk ook bevestigd dat de postnatale omgeving belangrijker is voor de ontwikkeling van de ziekte dan prenatale blootstelling. Onze volgende stappen zijn te kijken naar wat er gebeurt als potentiële stressfactoren uit de omgeving, zoals de moedermelk, worden verwijderd. Kan Zac1 weer worden uitgeschakeld?”
Het onderzoek verschijnt in Hepatology en werd ondersteund door de National Institutes of Health (subsidienummers K22ES027510, R01ES031596, P30ES025128 en P30DK034987) en door Oak Ridge Associated Universities via een Ralph E. Powe Junior Faculty Enhancement Award. Marine Baptissart, voormalig postdoctoraal onderzoeker bij NC State, is de hoofd auteur.
Abstract:
Er wordt voorspeld dat niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) binnen het volgende decennium de meest voorkomende oorzaak van leverfalen bij kinderen zal worden in ontwikkelde landen. Predispositie voor juveniele NAFLD kan tijdens het vroege leven worden geprogrammeerd als reactie op maternaal metabool syndroom (MetS), maar de onderliggende mechanismen zijn slecht gekend. We veronderstelden dat ingeplante genen, gedefinieerd door expressie van een enkel ouderlijk allel, een sleutelrol spelen in maternaal MetS-geïnduceerde NAFLD, vanwege hun gevoeligheid voor omgevingsstressoren en hun functies in leverhomeostase. We wilden deze hypothese testen en de kritieke perioden van gevoeligheid voor maternale MetS bepalen. We hebben een muismodel opgesteld om de effecten van MetS tijdens prenatale en postnatale ontwikkeling op NAFLD te vergelijken. Postnatale maar niet prenatale blootstelling aan MetS is geassocieerd met histologische, biochemische en moleculaire kenmerken van leversteatose en fibrose bij jonge muizen. Met behulp van RNA-seq laten we zien dat het Imprinted Gene Network (IGN), inclusief de regulator Zac1, is opgereguleerd en oververtegenwoordigd onder differentieel tot expressie gebrachte genen, consistent met een rol in maternale MetS-geïnduceerde NAFLD. Ter ondersteuning hiervan is activering van het IGN in gekweekte hepatoomcellen door Zac1 tot overexpressie te brengen voldoende om handtekeningen van profibrogene transformatie te induceren. Met behulp van chromatine-immunoprecipitatie demonstreren we dat Zac1 de TGF-β1- en COL6A2-promotors bindt en een directe route vormt tussen ingeplante genen en goed gekarakteriseerde pathofysiologische mechanismen van NAFLD. Ten slotte laten we zien dat hepatocyt-specifieke overexpressie van Zac1 voldoende is om fibrose in vivo te veroorzaken. Onze bevindingen identificeren een nieuwe route die maternale MetS-blootstelling tijdens postnatale ontwikkeling koppelt aan de programmering van juveniele NAFLD, en ondersteunen de hypothese dat ingeplante genen een centrale rol spelen bij het programmeren van metabole ziekten.
Vertaling: Andre Teirlinck