Wetenschappers van de National Institutes of Health hebben ontdekt dat een proces in cellen de besmettelijkheid van SARS-CoV-2 kan beperken, en dat mutaties in de alfa- en delta-varianten dit effect tenietdoen, waardoor het virus zich mogelijk kan verspreiden. De bevindingen werden online gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences. De studie werd geleid door Kelly Ten Hagen, Ph.D., een senior onderzoeker bij NIH’s National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR).
Sinds de pandemie van het coronavirus begin 2020 begon, zijn er verschillende meer besmettelijke varianten van SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, opgedoken. Het oorspronkelijke of wildtype virus werd gevolgd door de alfa-variant, die begin 2021 wijdverbreid werd in de Verenigde Staten, en de delta-variant, de meest voorkomende stam die tegenwoordig circuleert. De varianten hebben mutaties gekregen waardoor ze zich gemakkelijker kunnen verspreiden en mensen kunnen infecteren. Veel van de mutaties beïnvloeden het spike-eiwit, dat het virus gebruikt om in cellen te komen. Wetenschappers hebben geprobeerd te begrijpen hoe deze veranderingen de functie van het virus veranderen.
“Tijdens de pandemie hebben NIDCR-onderzoekers hun expertise in de mondgezondheidswetenschappen toegepast om belangrijke vragen over COVID-19 te beantwoorden”, zegt NIDCR-directeur Rena D’Souza, D.D.S., Ph.D. “Deze studie biedt nieuwe inzichten in de grotere besmettelijkheid van de alfa- en delta-varianten en biedt een kader voor de ontwikkeling van toekomstige therapieën.”
Het buitenoppervlak van SARS-CoV-2 is versierd met spike-eiwitten, die het virus gebruikt om zich aan cellen te hechten en deze binnen te dringen. Voordat dit kan gebeuren, moet het spike-eiwit echter worden geactiveerd door een reeks sneden of splitsingen door gastheereiwitten, te beginnen met het furine-enzym. In de alfa- en delta-varianten lijken mutaties in het spike-eiwit de furine-splitsing te versterken, waarvan wordt gedacht dat het het virus effectiever maakt bij het binnendringen van cellen.
Studies hebben aangetoond dat eiwitsplitsing in sommige gevallen kan worden verminderd door toevoeging van omvangrijke suikermoleculen – een proces dat wordt uitgevoerd door enzymen die GALNT’s worden genoemd – naast de splitsingsplaats. Het team van Ten Hagen vroeg zich af of dit gebeurt met het SARS-CoV-2 spike-eiwit, en zo ja, of het de functie van het eiwit verandert.
Om daar achter te komen, bestudeerden de wetenschappers de effecten van GALNT-activiteit op spike-eiwit in fruitvlieg- en zoogdiercellen. De experimenten toonden aan dat één enzym, GALNT1, suikers toevoegt aan wild-type spike-eiwit, en deze activiteit vermindert de splitsing van furine. Daarentegen verlagen mutaties in het spike-eiwit, zoals die in de alfa- en delta-varianten, de GALNT1-activiteit en verhogen ze de furine-splitsing. Dit suggereerde dat GALNT1-activiteit furine-splitsing in wildtype virus gedeeltelijk kan onderdrukken, en dat de alfa- en delta-mutaties dit effect overwinnen, waardoor furine-splitsing ongecontroleerd blijft.
Verdere experimenten ondersteunden dit idee. De onderzoekers brachten ofwel wildtype ofwel gemuteerde spike tot expressie in cellen die in een schaal waren gekweekt. Ze observeerden de neiging van de cellen om te fuseren met hun buren, een gedrag dat de verspreiding van het virus tijdens infectie kan vergemakkelijken. De wetenschappers ontdekten dat cellen die gemuteerd spike-eiwit tot expressie brengen vaker fuseerden met buren dan cellen met de wildtype-versie. Cellen met wildtype spike fuseerden ook minder in de aanwezigheid van GALNT1, wat suggereert dat de activiteit de spike-eiwitfunctie kan beperken.
“Onze bevindingen geven aan dat de alfa- en delta-mutaties het dempende effect van GALNT1-activiteit overwinnen, wat het vermogen van het virus om in cellen te komen kan verbeteren”, zei Ten Hagen.
Om te zien of dit proces ook bij mensen kan voorkomen, analyseerde het team de RNA-expressie in cellen van gezonde vrijwilligers. De onderzoekers vonden een brede expressie van GALNT1 in cellen van de onderste en bovenste luchtwegen die vatbaar zijn voor SARS-CoV-2-infectie, wat aangeeft dat het enzym de infectie bij mensen zou kunnen beïnvloeden. De wetenschappers theoretiseerden dat individuele verschillen in GALNT1-expressie de virale verspreiding zouden kunnen beïnvloeden.
“Deze studie suggereert dat GALNT1-activiteit de virale infectiviteit kan moduleren en geeft inzicht in hoe mutaties in de alfa- en delta-varianten dit kunnen beïnvloeden,” zei Ten Hagen. De kennis zou kunnen bijdragen aan toekomstige inspanningen om nieuwe interventies te ontwikkelen.
Dit onderzoek werd ondersteund door de NIDCR Division of Intramural Research. Ondersteuning kwam ook van het intramurale programma van het National Institute of Environmental Health Sciences.