Een internationaal team van wetenschappers heeft een nieuw verband ontdekt tussen bepaalde moleculen die door het microbioom worden geproduceerd en de functie van een eiwit dat de darmontsteking beïnvloedt.
Deze bevinding brengt onderzoekers van de Universiteit van Bath en de Universiteit van Massachusetts Chan Medical School (UMass Chan) dichter bij het begrip hoe een goede balans van microben in onze darmen verband houdt met het immuunsysteem en de darmgezondheid van het lichaam. Het verhoogt ook de mogelijkheid dat er nieuwe behandelingen worden gevonden om slopende ontstekingsziekten van de darm te behandelen, zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.
De twee klassen moleculen die door de auteurs van het onderzoek zijn geïdentificeerd, zijn vetzuren met een korte keten en secundaire galzuren. De onderzoekers hebben niet precies vastgesteld hoe deze moleculen de aanmaak van P-gp beïnvloeden. Ze zijn van plan om de rol die deze moleculen spelen bij de regulatie van genen en eiwitten in toekomstig werk te onderzoeken.
Beide moleculen komen alleen in gezonde hoeveelheden in de darm voor als bepaalde microben de juiste omstandigheden krijgen om in het microbioom te gedijen. Deze microben dragen bij aan de vertering van voedingselementen, zoals vezels en groene bladgroenten. De bevindingen van de onderzoekers ondersteunen de groeiende hoeveelheid bewijs dat de gezondheid van het microbioom van een persoon, en dus hun algehele welzijn, nauw verband houdt met voeding.
Het darmmicrobioom verschilt van persoon tot persoon, maar over het algemeen is bekend dat een juiste balans van belangrijke microben is gekoppeld aan een gezonde darm. Dit evenwicht kan verstoord worden door veranderingen in de voeding. Met name een westers dieet dat rijk is aan eenvoudige suikers en vetten en arm aan plantaardige eiwitten, is in verband gebracht met een afname van de hoeveelheden bacteriën in de darm die vetzuren met een korte keten en secundaire galzuren produceren.
Het eiwit dat de darmen tegen het immuunsysteem laat praten
P-glycoproteïne (P-gp) – het eiwit dat in dit werk wordt bestudeerd – zorgt ervoor dat de darm via de darmwand kan communiceren met het immuunsysteem.
Sinds enkele jaren is dit eiwit een punt van zorg in kankeronderzoek vanwege het vermogen om chemotherapiemedicijnen uit kankercellen te pompen, waardoor het vermogen van de medicijnen om tumoren te bestrijden vermindert. Het mechanisme dat P-gp problematisch maakt bij de behandeling van bepaalde vormen van kanker, maakt het echter gunstig om de darm te helpen de homeostase te handhaven – dat wil zeggen, een evenwichtstoestand waarbij chronische ontsteking wordt onderdrukt.
De afgelopen 10 jaar zijn wetenschappers zich ervan bewust dat P-gp door zijn werking om vreemde stoffen, waaronder toxines, naar buiten te pompen, een cruciale rol speelt bij de bescherming van het oppervlak van de darm. Hoge niveaus van het eiwit correleren met een gezonde darm. Bij ontstekingsziekten, zoals inflammatoire darmaandoeningen, lijkt de expressie van P-gp verminderd te zijn.
Maar ondanks een goed begrip van de rol van P-gp, zijn de mechanismen die de expressie en regulatie ervan beheersen tot nu toe onbekend gebleven. De bevindingen van de nieuwe studie, gecombineerd met eerder werk bij UMass Chan, verklaren hoe het microbioom de P-gp-expressie kan beïnvloeden. Dit geeft belangrijk inzicht in een belangrijk aspect van het microbioom en hoe het gezondheid en ziekte in de darm reguleert.
Inflammatoire darmziekte
In eerder onderzoek toonde het team van wetenschappers uit de VS en het VK aan dat P-gp ontstekingsremmende verbindingen in de darm afgeeft. Deze moleculen, bekend als endocannabinoïden, lijken chemisch op cannabis, maar worden geproduceerd door het menselijk lichaam en zijn essentieel om ontstekingen in de darm onder controle te houden. Als deze endocannabinoïden zijn verminderd of niet aanwezig zijn, kan een ontsteking oplaaien. De moleculen die in de nieuwe studie zijn geïdentificeerd, zetten P-gp aan om die uiterst belangrijke endocannabinoïde moleculen vrij te maken.
Het onderzoek, geleid door afgestudeerde student Sage Foley en professor Beth McCormick van UMass Chan in samenwerking met afgestudeerde student Merran Dunford en professor Randy Mrsny van de afdeling Farmacie & Farmacologie in Bath, bouwt voort op eerder onderzoek door het team dat aantoonde hoe de anti- inflammatoire P-gp-route wordt constant in evenwicht gehouden met een pro-inflammatoir proces. Deze tegengestelde routes communiceren om de darm gezond te houden: als er geen infectie is, is de ontstekingsremmende P-gp-route actief om onnodige ontstekingen te onderdrukken, terwijl de pro-inflammatoire route klaar is om een immuunrespons op gang te brengen om te beschermen tegen intestinale infectie.
Bij ontstekingsziekten, zoals inflammatoire darmaandoeningen, wordt dit evenwicht slecht beheerd.
De bevindingen van het team bieden spannende nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van inflammatoire darmziekten. Mogelijke toekomstige behandelingen kunnen de afgifte van specifieke bacteriën of bacteriële producten aan de darm van een persoon omvatten, of veranderingen in het dieet die een microbioom zouden ondersteunen om P-gp-expressie in de darm te bevorderen of te ondersteunen, waardoor bescherming wordt geboden tegen ongewenste ontstekingen.
Inflammatoire darmziekte is gekoppeld aan genetica en omgevingsomstandigheden, waaronder (maar niet beperkt tot) dieet, lichaamsbeweging, levensstijl en antibioticagebruik. Colitis ulcerosa, de meest voorkomende vorm van inflammatoire darmziekte wereldwijd, is een chronische, slopende ziekte zonder genezing. Symptomen zijn onder meer buikpijn, hevige krampen, aanhoudende diarree of constipatie, gewichtsverlies en ernstige darmontsteking. Hoewel de huidige behandelingen ontstekingen en symptomen kunnen verminderen, is er tegenwoordig niets beschikbaar om de onderliggende ziekte te behandelen.
Mevrouw Dunford zei: “Het resultaat van dit onderzoek is dat we nu de specifieke moleculen kennen die worden geproduceerd door de microbioombacteriën die zijn gekoppeld aan P-gp, en dus aan een gezonde darm. Deze moleculen werken samen om P-gp te stimuleren om de afgifte van endocannabinoïde moleculen te verhogen, die darmontsteking onderdrukken.”
Mevrouw Foley voegde toe: “We zijn verheugd om te ontdekken dat er niet alleen een verband is tussen het darmmicrobioom en de P-gp-regulatie in de darm, maar dat twee klassen microbiële moleculen daadwerkelijk samenwerken om de expressie van P-gp te activeren.
“Dit benadrukt het belang van een functionerende microbiële kerngemeenschap om maximale impact op het menselijk lichaam te hebben. Hoewel zelfs binnen een individu de relatieve overvloed aan microben kan fluctueren, beginnen we het belang te begrijpen van het voeden van de microbiële gemeenschap als geheel. Hoewel er nog veel te ontdekken valt, vermoeden we dat dit mogelijk is door veranderingen in het dieet of door het leveren van groepen microben.”
https://doi.org/10.1186/s40168-021-01137-3