Onderzoekers van het RIKEN Centrum voor Integratieve Medische Wetenschappen (IMS) hebben ontdekt dat acetaat, een belangrijke metaboliet die door sommige darmbacteriën wordt geproduceerd, betrokken is bij het reguleren van andere darmbacteriën. Specifiek toonden experimenten aan dat acetaat een immuunrespons kan veroorzaken tegen potentieel schadelijke bacteriën. De bevindingen, gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature, zullen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe manieren om de balans van darmbacteriën te reguleren.
Immunoglobuline A (IgA) is het meest voorkomende antilichaam dat in het menselijk lichaam wordt geproduceerd, meestal uitgescheiden door de mucosale oppervlakken van het darmkanaal. Men denkt dat IgA de groei, kolonisatie en functie van darmbacteriën reguleert door zich eraan te binden. Tot nu toe wisten we echter niet wat IgA-reacties op bacteriën zou kunnen veroorzaken in een dynamisch veranderende darmomgeving.
Darmbacteriën helpen ons om wat we eten af te breken in kleinere stukjes die metabolieten worden genoemd. Recente studies suggereren dat deze metabolieten een significante invloed hebben op de immuunfunctie in het darmkanaal. In het bijzonder is bekend dat vetzuren met een korte keten (SCFA’s), een belangrijke metaboliet van darmbacteriën, betrokken zijn bij het creëren en reguleren van de immuuncelfunctie. Men denkt dat ze de IgA-productie verhogen, maar tot nu toe wist niemand wat dit gedrag zou kunnen veroorzaken.
Een onderzoeksgroep onder leiding van Hiroshi Ohno van RIKEN IMS voedde muizen met voedsel dat specifiek SCFA’s lokaal in de dikke darm kan verhogen. Analyse van de muizen toonde aan dat acetaat, een type SCFA, zowel het aantal IgA-producerende cellen als de hoeveelheid IgA verhoogt, en ook reguleert hoeveel IgA aan elke darmbacterie wordt gebonden. “SCFA’s, waaronder acetaat, worden gemakkelijk opgenomen in de maag en de proximale dunne darm, dus het was moeilijk om de effecten van oraal toegediende SCFA’s in de distale darm, zoals de dikke darm, te onderzoeken, waar de intrinsieke SCFA-niveaus hoog zijn”, zegt Ohno. “Onze medewerkers hebben een methode ontwikkeld die de metabolieten efficiënt in de distale darm kan afleveren, waardoor we de effecten van SCFA’s op het immuunsysteem daar konden analyseren.” Andere SCFA’s, zoals propionzuur of boterzuur, hadden geen invloed op IgA.
De onderzoekers ontdekten ook dat het type bacterie waaraan IgA bindt afhangt van de aanwezigheid van acetaat of niet. Normaal gesproken bindt IgA zich voornamelijk aan gewone symbiotische bacteriën, maar bij muizen die met acetaat werden behandeld, had het de neiging zich te binden aan potentieel schadelijke bacteriën zoals E. coli. Meer gedetailleerde analyse toonde aan dat wanneer acetaat leidt tot IgA-productie in de dikke darm, de IgA zich bindt aan die potentieel schadelijke bacteriën en voorkomt dat ze zich vestigen in en de slijmlaag binnendringen.
Deze bevindingen waren enigszins onverwacht. “Eerst dachten we dat acetaat de IgA gewoon gelijkelijk verhoogt tegen alle commensale bacteriën”, legt Ohno uit. “Het was nogal verrassend om te zien dat het bij voorkeur de productie van IgA tegen bepaalde microben verhoogt door samenwerking met andere immuuncellen.” De experimenten toonden zelfs aan dat acetaat alleen de IgA-productie verhoogde wanneer potentieel schadelijke bacteriën aanwezig waren.
Over het algemeen onthulde deze studie dat acetaat geproduceerd door bacteriën de balans van IgA in de darmen kan veranderen. Het proces omvat het verbeteren van de IgA-productie samen met bacteriële componenten. Door de IgA-productie te verhogen, met name IgA dat potentieel schadelijke bacteriën zal aanvallen, kan acetaat de bacteriële samenstelling van de darmen veranderen.
“Opstapelend bewijs suggereert de betrokkenheid van darmmicrobiota bij veel menselijke ziekten. IgA is een van de meest efficiënte manieren om de microbiota te beheersen, en daarom denken we dat onze bevindingen een basis vormen voor dit regulerende mechanisme. Aangezien de functies van metabolieten grotendeels onbekend blijven, we zullen ons blijven concentreren op interacties tussen gastheer en microben via deze kleine moleculen om te onthullen hoe ze de menselijke pathofysiologie beïnvloeden”, zegt Ohno.