Om ervoor te zorgen dat insuline werkt en glucose van het bloed naar de spiercellen wordt getransporteerd, moet het hormoon eerst het endotheel passeren, de cellaag die de binnenkant van de bloedvaten bekleedt. Wetenschappers van het Duitse kankeronderzoekscentrum en van het Universitair Ziekenhuis Heidelberg en de Universitaire Geneeskunde Mannheim hebben nu vastgesteld dat een signaalpad dat deze stap voorkomt, wordt gestimuleerd bij muizen met obesitas, waardoor insulineresistentie wordt bevorderd. De onderzoekers hebben daarmee een cruciale bijdrage geleverd aan het vergroten van ons begrip van het metabool syndroom en de ontwikkeling van diabetes.
Een van de belangrijkste oorzaken van diabetes mellitus type 2 is insulineresistentie. Tot de functies van het alvleesklierhormoon insuline behoort onder meer dat glucose uit het bloed naar de spiercellen kan worden getransporteerd. Zo krijgen de cellen glucose, een belangrijke energiebron, en daalt tegelijkertijd de bloedsuikerspiegel.
Insulineresistentie, een voorstadium van diabetes, is een aandoening waarbij het weefsel niet goed op insuline kan reageren en suiker niet kan opnemen. Als deze aandoening aanhoudt, begint de alvleesklier een toenemende hoeveelheid insuline te produceren, maar de bloedsuikerspiegel blijft stijgen. Als de alvleesklier het niet aankan, leidt dit tot een relatief gebrek aan insuline. Zwaarlijvige individuen lopen hier bijzonder risico.
De exacte mechanismen achter insulineresistentie zijn nog niet volledig verklaard. Wetenschappers van het Duitse kankeronderzoekscentrum (DKFZ) en van het Heidelberg Universitair Ziekenhuis en Universitair Geneeskunde Mannheim hebben nu vastgesteld dat het endotheel – de cellaag die de binnenkant van de bloedvaten bekleedt – een belangrijke rol kan spelen. “Dat lijkt waarschijnlijk, omdat insuline deze laag moet passeren wanneer het vanuit het bloed naar de spiercellen wordt getransporteerd”, legt Andreas Fischer, een DKFZ-wetenschapper en een arts in het Heidelberg Universitair Ziekenhuis, uit.
Fischer en zijn team onderzoeken de signaalroutes die het transport van voedingsstoffen, hormonen, immuuncellen en kankercellen door de vaatwanden reguleren. Ze richten zich vooral op wat bekend staat als de Notch-signaleringsroute. Endotheelcellen stimuleren dit moleculaire communicatiekanaal zodat vetzuren de cellaag kunnen passeren. Fischer onderzocht wat er bij muizen gebeurt als er een overschot aan vetzuren is, zoals bijvoorbeeld bij chronische obesitas.
De onderzoekers ontdekten dat de Notch-signaleringsroute actiever is bij zwaarlijvige knaagdieren dan bij muizen met een normaal gewicht. Bovendien waren de zwaarlijvige muizen minder gevoelig voor insuline en hadden ze een hogere bloedsuikerspiegel.
Om te bepalen of Notch hier echt een sleutelrol speelt, onderzochten Fischer en zijn team speciaal gefokte muizen waarin de Notch-signaleringsroute permanent actief is. De wetenschappers vonden inderdaad insulineresistentie en een verhoogde bloedsuikerspiegel, zelfs bij jonge, slanke en ogenschijnlijk gezonde dieren. Toen ze Notch blokkeerden, ontwikkelden zelfs dieren die een extreem vet dieet kregen geen insulineresistentie.
Daarnaast stelden de onderzoekers vast dat Notch-activering voorkomt dat ‘caveolae’ zich vormt in het endotheel. Caveolae zijn kleine, zakachtige invaginaties van het plasmamembraan die onder andere verantwoordelijk zijn voor het transport van insulinemoleculen door het celmembraan.
“De Notch-signaleringsroute regelt dus direct het insulinetransport door de vaatwand en permanente activering leidt tot insulineresistentie,” legde Fischer uit en vat de resultaten samen. Deze bevinding levert een belangrijke bijdrage aan het verkrijgen van een beter begrip van het metabool syndroom – en om erachter te komen hoe obesitas en een caloriearm dieet leiden tot diabetes type 2.
Notch kan bij patiënten echter niet zomaar worden uitgeschakeld om de opname van insuline weer te stimuleren. Zoals Fischer al eerder heeft vastgesteld, is de Notch-signaleringsroute verantwoordelijk voor de vetzuren die de hartspiercellen bereiken. Vetzuren zijn de belangrijkste energiebron van het hart. Inkepingblokkering kan daarom hartinsufficiëntie veroorzaken.
“We nemen aan dat Notch een soort schakelaar is en dat er een evenwicht is tussen de actieve en inactieve toestanden van de signaleringsroute onder normale fysiologische omstandigheden in een gezond organisme,” merkte Fischer op. Het doel is nu om erachter te komen wat dit evenwicht bij obese personen verstoort.