Er wordt aangenomen dat het betrokken is bij de ontwikkeling van chronische inflammatoire darmziekten, diabetes veroorzaakt, verantwoordelijk is voor zwaarlijvigheid, zelfs neurologische ziekten zoals multiple sclerose en Parkinson zouden hier hun oorzaak kunnen hebben – om nog maar te zwijgen van depressies en autistische stoornissen. We hebben het over het microbioom – de enorme verzameling bacteriën in de menselijke darm. Geschat wordt dat elke persoon ongeveer 100 biljoen bacteriecellen in zijn spijsverteringskanaal draagt, die tot enkele duizenden soorten behoren.
Het microbioom is al 20 jaar de focus van onderzoek – sindsdien maakte een nieuwe techniek het mogelijk om deze bacteriën snel en nauwkeurig te analyseren: high-throughput sequencing. Sindsdien zijn er steeds meer bevindingen dat het microbioom, dat soms ook het tweede menselijke genoom wordt genoemd, niet alleen van centraal belang is voor de spijsvertering, maar ook van invloed is op, zo niet op controles, op in ieder geval een groot aantal lichaamsfuncties. Vooral het immuunsysteem wordt vaak genoemd.
Het microbioom beïnvloedt het immuunsysteem
Wetenschappers van de universiteiten van Würzburg en Marburg zijn er nu voor het eerst in geslaagd experimenteel aan te tonen dat bacteriële metabolieten de cytotoxische activiteit van bepaalde immuuncellen kunnen verhogen en zo de efficiëntie van tumortherapieën positief kunnen beïnvloeden. Idealiter zou de samenstelling van de bacteriesoorten in het microbioom kunnen worden gebruikt om de invloed ervan op het succes van de therapie te beheersen.
Het onderzoeksteam publiceerde de resultaten van hun onderzoek in het tijdschrift Nature Communications. Dr. Maik Luu, postdoc in het laboratorium van professor Michael Hudecek in de medische kliniek en polikliniek II van het academisch ziekenhuis van Würzburg, was verantwoordelijk voor de bevinding. Een andere deelnemer was professor Alexander Visekruna van het Instituut voor Medische Microbiologie en Hygiëne aan de Philipps Universiteit in Marburg, waar Luu onderzoek deed voordat hij naar Würzburg verhuisde.
Vetzuren verhogen de activiteit van killercellen
“We konden aantonen dat de korteketenvetzuren butyraat en in het bijzonder pentanoaat de cytotoxische activiteit van CD8 T-cellen kunnen verhogen”, beschrijft Maik Luu het centrale resultaat van de nu gepubliceerde studie. CD8 T-cellen worden ook wel killercellen genoemd. Als onderdeel van het immuunsysteem is het hun taak om specifiek cellen te doden die schadelijk zijn voor het organisme.
Vetzuren met een korte keten behoren op hun beurt tot de meest dominante klasse van metabolieten van het darmmicrobioom. Enerzijds kunnen ze het metabolisme van T-cellen stimuleren door centrale regulatoren van het energiemetabolisme te induceren. Anderzijds kunnen ze specifieke enzymen remmen die de toegankelijkheid tot het genetisch materiaal en dus de genexpressie in de T-cellen reguleren. Daarbij induceren ze epigenetische veranderingen.
Solide tumormodellen worden effectiever bestreden
“Wanneer vetzuren met een korte keten CD8 T-cellen herprogrammeren, is een van de resultaten een verhoogde productie van pro-inflammatoire en cytotoxische moleculen”, legt Luu uit. In het experiment verhoogde behandeling met het vetzuur pentanoaat het vermogen van tumorspecifieke T-cellen om solide tumormodellen te bestrijden. “We konden hetzelfde effect waarnemen bij het bestrijden van tumorcellen met zogenaamde CAR-T-cellen”, zegt de wetenschapper.
CAR-T-cellen worden uitgeschreven als “chimere antigeenreceptor-T-cellen”. Terwijl normale T-cellen grotendeels “blind” zijn voor tumorcellen, zijn CAR T-cellen in staat om specifieke doelantigenen op het tumoroppervlak te herkennen en de kankercellen te vernietigen dankzij een genetische modificatie. Michael Hudecek is een van de toonaangevende experts op het gebied van CAR-T-celonderzoek.
Gerichte controle via de samenstelling van het microbioom
“De resultaten zijn een voorbeeld van hoe metabolieten van darmbacteriën het metabolisme en de genregulatie van onze cellen kunnen veranderen en zo de efficiëntie van tumortherapieën positief kunnen beïnvloeden”, zegt Maik Luu. Met name het gebruik van CAR-T-cellen tegen solide tumoren zou hier baat bij kunnen hebben.
In deze gevallen is therapie met genetisch gemodificeerde cellen tot nu toe veel minder effectief geweest dan de behandeling van hematologische tumoren zoals leukemie. Dit zou kunnen veranderen als de CAR-T-cellen werden behandeld met pentanoaat of andere vetzuren met een korte keten voordat ze bij patiënten werden gebruikt, hopen de wetenschappers.
Dit effect zou specifiek kunnen worden benut via de samenstelling van de bacteriële darmkolonisatie – vooral omdat Luu en de anderen die bij het onderzoek betrokken waren ook de essentiële pentanoaatproducent van de darmflora konden identificeren: de bacterie Megasphaera massiliensis.
Een lange weg naar klinische toepassingen
Er is echter nog een lange weg te gaan voordat de nieuwe bevindingen zullen leiden tot nieuwe therapieën voor kankerpatiënten. In een volgende stap zal het onderzoeksteam in eerste instantie het spectrum van onderzochte tumorziekten uitbreiden en, naast andere solide tumoren, ook kijken naar hematologische tumorziekten zoals multipel myeloom. Daarnaast wil het de werking van korteketenvetzuren intensiever onderzoeken om aanknopingspunten te vinden voor gerichte genetische modificaties.