Nieuwe computeranalyse identificeert gen-netwerken be?nvloed bij schizofrenie en laat zien dat schizofrenie en autisme genetische netwerken gemeen hebben, elk bestaande uit honderden genen.
Hoewel schizofrenie zeer genetisch van oorsprong is, zijn de betreffende genen moeilijk te identificeren. In de afgelopen jaren hebben onderzoekers verschillende genen gedefinieerd, maar het is onduidelijk hoe zij de aandoening veroorzaken. Een nieuwe studie door onderzoekers aan de Columbia University Medical Center identificeert aangetaste gen-netwerken en geeft inzicht in de moleculaire oorzaken van de ziekte.
De studie is gepubliceerd in de online editie van het tijdschrift Nature Neuroscience.
Met behulp van een onpartijdige verzameling van honderden mutaties geassocieerd met schizofrenie, pasten de onderzoekers geavanceerde computergestuurde benadering toe om de verborgen relaties bloot te leggen tussen schijnbaar ongerelateerde genen. Uit de analyse bleek dat veel van de gemuteerde genen bij schizofrenie worden georganiseerd in twee belangrijke netwerken die deelnemen aan een paar belangrijke processen, waaronder axon begeleiding, synaps functie, neuron mobiliteit, en chromosonale wijziging.
De studie toonde ook een intrigerende verbinding aan tussen schizofrenie en autisme. “Als we niet hadden geweten dat het twee verschillende ziekten waren, en alle mutaties in een enkele analyse hadden gestoken, zouden wij zijn uitgekomen op zeer vergelijkbare netwerken”, zegt de studie senior auteur, Dennis Vitkup, PhD, universitair hoofddocent bij de faculteit Biomedical Informatics, het Center for Computational Biology and Bioinformatics, en de Columbia Initiative in Systems Biology aan de Columbia University Medical Center. “Het toont aan hoe nauw de autisme en schizofrenie genetische netwerken met elkaar verweven zijn,” voegde hij eraan toe.
Hoewel het tijd zal vergen om de bevindingen te vertalen naar praktische behandelingen, geeft de studie inzicht in de moleculaire oorzaken van schizofrenie. Het suggereert ook dat mutaties geassocieerd met schizofrenie, autisme, en waarschijnlijk vele andere psychiatrische stoornissen, waarschijnlijk te convergeren zijn naar een geheel van onderling samenhangende moleculaire processen.
Computer analyse onthult genetische netwerken
Om mogelijke verbindingen te ontdekken tussen genen gemuteerd bij schizofrenie, ontwikkelden Dr Vitkup en collega’s een rekenkundig model, genaamd Netbag +, om netwerken te identificeren van genen die waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor hetzelfde genetisch fenotype.
Vervolgens verzamelden zij de sterkste mutaties die door andere onderzoekers waren waargenomen bij schizofrenie – waaronder een set van de “novo” mutaties onlangs beschreven door een team van onderzoekers onder leiding van Columbia onderzoekers Maria Karayiorgou, MD, en Joseph A. Gogos, MD, PhD – en stak ze in het programma.
Het programma ontdekte twee genetische netwerken. Genen in het eerste netwerk zijn vooral actief in axon begeleiding, synaps functie en celmigratie. Genen in het tweede netwerk zijn betrokken bij chromosonale organisatie en hermodellering.
Delen van beide netwerken zijn zeer actief tijdens de prenatale ontwikkeling hetgeen suggereert dat veranderingen in de hersenen die schizofrenie veroorzaken op latere leeftijd, vastgelegd zijn in de zeer vroege ontwikkeling.
Verband met autisme
Dr Vitkup vergeleek ook zijn schizofrenie netwerken met netwerken in neurologische aandoeningen zoals autisme. Een schizofrenie netwerk is sterk gerelateerd aan een autisme-netwerk schreef hij in een studie gepubliceerd vorig jaar. Beide netwerken bevatten genen die betrokken zijn bij axon begeleiding, synaps functie, en celmigratie.
“Onze recente mutatie-analyse toonde aan dat deze overlapping in de eerste plaats genen omvat die van belang zijn voor de vroege ontwikkeling van de foetus. Dat is niet verwonderlijk, omdat sommige gevallen van schizofrenie en vermoedelijk veel gevallen van autisme een neurologische oorsprong hebben,” zei Dr Karayiorgou.
De nauwe relatie tussen genetische netwerken die betrokken zijn bij autisme en schizofrenie roept een intrigerende vraag op: Hoe kunnen mutaties in dezelfde of verwante genen twee verschillende aandoeningen veroorzaken?
“Ik wil graag de analogie van de autoremmen gebruiken,” zei Dr Vitkup. “Verschillende mechanische storingen van het remmechanisme kunnen zeer verschillende functionele gevolgen hebben van een snelle acceleratie naar vertraging.”
Dr Vitkup keek naar grote mutaties genoemd “copy number variants” (CNVs) die kunnen leiden tot ofwel schizofrenie of autisme. CNVs betrekken grote delen van het gnoom dat verschillende genen bevat die ofwel gedupliceerd of verwijderd zijn. Duplicatie van een regio verhoogt de “dosering” van de genen; verwijdering van een gebied vermindert de dosering.
In CNVs betrokken bij de groei van dendrieten of dendritische stekels, aan de uiteinden van neuronen vond hij afname in groei vaker bij schizofrenie en meer groei vaker bij autisme. “Dat is in overeenstemming met wat er is gevonden door postmortem hersenonderzoeken,” zei hij.
“Bewijs van functionele convergentie tussen risico genen is in overeenstemming met het idee dat schizofrenie en autisme beide voornamelijk ziekten zijn van neuronale communicatie. Maar zij hebben verschillende klinische kenmerken en de uitdaging blijft het identificeren van de kritische neurale circuits en mechanismen die hen onderscheiden”, zegt Dr Joseph A. Gogos. “Dit is een stap in die richting.”
Dr Vitkup voorspelt dat veel meer genen die betrokken zijn bij schizofrenie en autisme uiteindelijk zullen gevonden worden – mogelijk tot 1000 genen voor elke aandoening, maar een aanzienlijk deel van hen zal waarschijnlijk vallen in de netwerken en paden die in de huidige studie ge?dentificeerd zijn.
“Tot een paar jaar geleden, waren mensen op zoek naar slechts een handvol genen die verantwoordelijk zijn voor autisme en schizofrenie, dus het idee dat vele honderden genen betrokken zijn is een grote verandering in het denken,” zei Dr Vitkup. “Onze studie en de studies van onze medewerkers suggereren dat in de zoektocht naar de oorzaken van complexe genetische aandoeningen, het productiever is om te zoeken naar gemeenschappelijke paden en gen circuits dan naar een handvol causale genen. Dit type netwerk analyse geeft ons een manier om te beginnen te begrijpen wat er werkelijk gebeurt.”
Vertaling Andre Teirlinck