Het uitschakelen van belangrijke enzymen overwint eerdere beperkingen aan het blokkeren van angiogenese, kan strategieën voor de behandeling van kanker beïnvloeden.
Wetenschappers van de National Institutes of Health en andere instellingen hebben een nieuwe strategie bedacht om te voorkomen dat tumoren de nieuwe bloedvaten ontwikkelen die ze nodig hebben om te groeien. Eens werd gedacht dat het veelbelovend was voor de behandeling van kanker, maar blokkerende moleculen die de groei van nieuwe bloedvaten stimuleren (angiogenese) zijn niet effectief gebleken omdat tumorcellen reageren door meer stimulerende moleculen te produceren.
De nieuwe strategie omvat het uitschakelen van belangrijke enzymen die het molecuul aanvullen dat cellen nodig hebben voor de reacties die de groei van nieuwe bloedvaten ondersteunen. Het onderzoeksteam werd geleid door Brant M. Weinstein, Ph.D., hoofd van de sectie over gewervelde organogenese bij NIH’s Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD). De studie verschijnt in Nature Communications.
Onder de angiogenese factoren die de groei van nieuwe bloedvaten stimuleren, is vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), die bindt aan een receptor op celoppervlakken. Deze binding veroorzaakt een reeks chemische reacties in de cellen langs de binnenkant van bloedvaten, met als hoogtepunt nieuwe vatgroei. Eerdere pogingen hebben getracht deze binding te voorkomen door VEGF te richten met antilichamen of medicijnen, of door de receptor te blokkeren zodat VEGF er niet aan kan binden. Tumoren reageren echter door meer VEGF te produceren, wat dergelijke inspanningen overweldigt.
Na binding treedt een enzym op dat de verbinding fosfatidylinositol- (4,5) -bisfosfaat (PIP2) omzet in inositoltrifosfaat, dat nodig is voor de reacties die de groei van nieuwe bloedvaten voeden, en diacylglycerol (DAG). Via een reeks stappen met behulp van enzymen wordt DAG weer omgezet in PIP2, waardoor het naar behoefte kan worden gerecycled.
De onderzoekers toonden aan dat ze angiogenese konden stoppen door een van de enzymen in deze PIP2-recyclingreeks te blokkeren. Ze stopten eerst angiogenese in menselijke celculturen en zebravisembryo’s door de genen voor een of meer van de enzymen uit te schakelen. Ze richtten vervolgens tumoren in muizen met medicijnen die de recyclerende enzymen blokkeren. In vergelijking met normale muizen vertoonden de behandelde muizen minder groei van tumor en tumorbloedvat. Bovendien zorgde het toevoegen van meer VEGF ervoor dat alle resterende PIP2 werd uitgeput, waardoor de groei van de bloedvaten verder werd verminderd.
Financiering werd ook verstrekt door NIH’s National Heart, Lung en Blood Institute.