Bevindingen van onderzoekers uit Duitsland ondersteunen de opvatting dat hyperactieve immuuncellen in de hersenen een beschermend effect kunnen hebben in het beloop van neurodegeneratieve ziekten. Experts van Deutsches Zentrum für Neurodegeneratieve Erkrankungen (DZNE), Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) en LMU Klinikum München rapporteren hierover in het wetenschappelijke tijdschrift The EMBO Journal. De wetenschappers denken momenteel dat het moduleren van de activiteit van immuuncellen in de hersenen via een receptor genaamd TREM2 een aanzienlijke invloed kan hebben op neurodegeneratieve ziekteprocessen. Daarom zien ze het activeren van TREM2 als een veelbelovende aanpak voor geneesmiddelenonderzoek.
De immuuncellen van de hersenen – “microglia” genaamd – werken tegen ziekteverwekkers, helpen bij het opruimen van celafval en behouden ook de neuronale gezondheid. Bij de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten komen deze cellen echter in een “hyperactieve” toestand, die traditioneel wordt beschouwd als een overmatige immuunrespons omdat het wordt geassocieerd met chronische en dus schadelijke ontstekingsprocessen. De huidige resultaten plaatsen deze visie echter deels in een nieuw perspectief. “In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, ondersteunen onze bevindingen de hypothese dat hyperactieve microglia hun goede kant hebben. Daar is de laatste tijd al enig bewijs voor. Onze studie geeft nu verdere aanwijzingen”, zegt Christian Haass, groepleider bij DZNE en hoogleraar biochemie aan LMU München.
In eerdere studies hadden Haass en collega’s een eiwit genaamd TREM2 geïdentificeerd, dat verankerd zit in het celmembraan van microglia, als een “activiteitsschakelaar”. Met behulp van antilichamen die TREM2 binden en activeren – ontwikkeld in samenwerking met het Amerikaanse bedrijf Denali Therapeutics – slaagden de onderzoekers erin deze moleculaire schakelaar om te zetten, waardoor de microgliale activiteit werd gestimuleerd. “Destijds zagen we in laboratoriumexperimenten dat microglia die op deze manier werden geactiveerd, effectiever de eiwitafzettingen elimineren die typisch zijn voor de ziekte van Alzheimer, de beruchte amyloïde plaques”, zegt Haass. “We waren echter bezorgd dat te veel activering van microglia schade zou kunnen veroorzaken, zoals algemeen wordt aangenomen.”
De huidige onderzoeken bouwen voort op de onderzoeken die toen zijn uitgevoerd. In plaats van de microglia activiteit te verhogen, streefden de onderzoekers nu het tegenovergestelde na. “We wilden de impact op ziektepathologie weten toen we de activiteit van hyperactieve microglia omlaag reguleerden”, zegt Haass. Dit keer werd een antilichaam gebruikt dat de TREM2 receptor uitschakelde en zo de activiteit van de immuuncellen in de hersenen verminderde.
Als voorbeeld van een neuro degeneratieve ziekte richtten de onderzoekers zich op “GRN-associated frontotemporal lobaire degeneration”, afgekort GRN-FTLD. “Dit is een genetische, zeldzame vorm van dementie die gepaard gaat met een breed scala aan abnormaal gedrag. Sommige van de getroffen personen zijn impulsief en agressief, terwijl anderen apathisch zijn”, zegt prof. Dominik Paquet, neurobioloog aan het Instituut voor Beroerte en Dementieonderzoek van LMU Klinikum München, wiens onderzoeksgroep ook betrokken was bij het huidig onderzoek.
“GRN-FTLD is goed beschreven en er zijn goede mogelijkheden voor laboratoriumonderzoek. Daarom hebben we deze ziekte als voorbeeld gebruikt om te onderzoeken hoe hyperactieve microglia bijdragen aan de pathologie van neurodegeneratie”, zegt Dr. Anja Capell, biochemicus bij LMU München, die de huidige studie mede heeft ontworpen.
Het onderzoeksteam gebruikte verschillende celculturen voor hun experimenten. Deze omvatten ofwel microglia afgeleid van menselijke stamcellen of cellen die rechtstreeks zijn verkregen van patiënten met GRN-FTLD. Muizen met genetische eigenschappen die kenmerkend zijn voor GRN-FTLD werden ook bestudeerd.
Minder microgliale activiteit maakte het niet beter.
“Onze gegevens suggereren dat het inderdaad mogelijk is om de activeringsstatus van microglia te verminderen door remming van TREM2-signalering. Hyperactiviteit is dus omkeerbaar en geen eenrichtingsverkeer, wat niet vanzelfsprekend is”, zegt Anja Capell. “De pathologie werd er echter niet beter op, maar verergerde; verlies van contacten tussen neuronen, de synapsen nam toe. We ontdekten ook dat het niveau van een biomarker voor neuronale schade steeg.”
Deze resultaten zijn onverwacht. “We waren zelf verrast. Maar in tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, lijken hyper geactiveerde microglia bepaalde neuroprotectieve functies te behouden. Dat geldt in ieder geval voor het modelsysteem dat we hebben bestudeerd”, zegt Christian Haass. “Omgekeerd betekent dit dat een gecontroleerde toename van de activiteit van microglia zou kunnen helpen om het ziekteproces tot op zekere hoogte in te dijken. Hiervoor acht ik het veelbelovend om de TREM2-receptor te targeten met een agonistisch antilichaam, dat is een activerend antilichaam. We zijn van plan om dit idee verder uit te werken.”
Vertaling persbericht: Andre Teirlinck