Als het oog niet genoeg zuurstof krijgt wanneer geconfronteerd met
algemene aandoeningen zoals vroeggeboortes of diabetes, genereert het
een heftige energieproductie dat uiteindelijk kan resulteren in
blindheid. Wetenschappers hebben nu nieuwe manieren ontdekt waardoor het
mogelijk is deze razernij te kalmeren en herstel mogelijk te maken.
In dit hoog-energierijke milieu geven zowel de endotheelcellen (die
nieuwe bloedvaten genereren in de retina waardoor de zuurstofgehaltes
verbeterd worden), als de nabijgelegen microglia (een soort macrofaag
die de retina beschermt), de voorkeur aan glycolyse als een middel om
glucose om te zetten in hun brandstof.
Wetenschappers van het Medical College of Georgia hebben aangetoond dat
bij een netvliesaandoening de excessieve bijproducten van dit
inefficiente energieproductiesysteem een stroom aan ‘overspraak’
start tussen deze twee celtypes. Dit genereert excessieve ontstekingen
en de ontwikkeling van de typerende massa lekkende, disfunctionerende
haarvaatjes die het zicht kunnen verhinderen en kunnen leiden tot
netvliesloslating, zegt dr. Yuqing Huo, directeur van het Vascular
Inflammation Program bij MGC’s Vascular Biology Center.
Het voornaamste bijproduct van glycolyse is lactaat, dat ook als
brandstof gebruikt kan worden, door onze spieren bijvoorbeeld tijdens
een inspannende workout. Microglia hebben ook wat lactaat nodig van de
endotheelcellen. Maar bij ziekte is er een overproductie van lactaat,
waardoor de destructieve uitwisseling tussen de cellen wordt
ondersteund, zegt Huo, corresponderend auteur van het onderzoek in de
uitgave van Science Translational Medicine.
‘Dit is een groot probleem in ons land, zichtverlies door
verslechterde zuurstof door allerlei redenen,’ zegt dr. Zhiping Liu,
doctoraalassistent in Huo’s lab en hoofdauteur van het onderzoek.
‘We hopen dat dit bijkomende inzicht in hoe dit proces zicht aantast,
ons zal helpen bij het vinden van betere interventietechnieken,’ zegt
Liu.
In een zuurstofarme omgeving produceren endotheelcellen niet alleen veel
lactaat, maar ook factoren die nabije microglia aanmoedigen om actiever
te zijn en glycolyse te gebruiken om actiever te worden, zegt Huo.
In werkelijkheid hebben de microglia geen aanmoediging nodig omdat ze
ook deze manier van energieproductie al lijken te prefereren. Maar de
extra lactaat die hun kant opkomt spoort ze aan om nog meer energie te
produceren met nog meer lactaat als gevolg, zegt Huo.
De normaalgesproken ondersteunende immuuncellen beginnen ook
ontstekingsbevorderende elementen te overproduceren, zoals cytokines en
groeifactoren die de groei van bloedvaten of angiogenese (vorming van
nieuwe bloedvaten uit bestaande bloedvaten – EL) bevorderen, waardoor,
als een vicieuze cirkel, de glycolyse door de endotheelcellen nog meer
opgevoerd wordt en nu geneigd zijn om excessief te gaan woekeren.
‘De wederzijdse interactie tussen macrofagen (en endotheelcellen)
bevordert een ‘feed-forward’ relatie die angiogenese sterk
bevordert,’ schrijven ze.
Het destructieve eindresultaat heeft de term pathologische angiogenese,
een hoofdoorzaak van onomkeerbare blindheid bij mensen van alle
leeftijden, zeggen de wetenschappers, met aandoeningen als diabetische
retinopathie, retinopathie bij te vroeggeborenen en
leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie.
‘Onze ogen hebben duidelijk niet genoeg zuurstof, en proberen
uiteindelijk meer bloedvaten te genereren door dit proces genaamd
pathologische angiogenese, dat echt moeilijk onder controle te krijgen
is,’ zegt Huo.
Het excessieve groeien en woekeren van endotheelcellen staat centraal in
de destructie, en glycolyse staat centraal in het groeien en woekeren,
maar het exacte mechanisme dat alle glycolyse en ‘crosstalk’
triggert tussen endotheelcellen en microglia is nog steeds onbekend,
schrijven ze.
‘Bij al deze aandoeningen gaat er iets mis met het weefsel waardoor de
bloedvaten hun werk niet goed kunnen doen,’ zegt coauteur dr. Ruth B.
Caldwell, celbioloog in het Vascular Biology Center. ‘Het is een
slechte situatie,’ zegt ze, die ze willen helpen te normaliseren.
Nu ze meer te weten komen over hoe de interactie tussen deze twee cellen
misgaat, ontdekken ze nieuwe logische aanknopingspunten om dat te doen.
Als ze de grootste aanjager van glycolyse uitschakelen – Pfkfb3 genaamd
– in de microglia, wordt de lactaatproductie duidelijk minder en hebben
de cellen geen productie meer nodig van disfunctionerende haarvaten.
Daartegenover staat dat expressies van zowel messenger RNA, dat de
productie van Pfkfbr mogelijk maakt, èn lactaat, aanzienlijk hoger is
in de cellen waar de zuurstofgehaltes laag zijn.
Goede therapeutische benaderingen zouden dit bovenmatige gebruik van
glycolyse door deze cellen kunnen stoppen, zeggen ze. Blokkeren van
overmatige lactaatproductie zou een andere kunnen zijn. In hun
laboratoriumonderzoek wordt ook pathologische angionese aanzienlijk
minder door de absorptie van teveel lactaat door de microglia te
stoppen. Ook middelen die de endotheelcelgroei normaliseren zouden
kunnen helpen.
Terwijl voor veel van hun lab onderzoek tot nu toe gebruik werd gemaakt
van genetische manipulatie, kijken de wetenschappers nu naar
chemicaliën die op deze verschillende punten ingezet zouden kunnen
worden. Het probleem is dat veel medicijnen die glycolyse onderdrukken
talrijke bijwerkingen hebben, dus werken zij aan een meer selectieve
interventie. Ze merken op dat, omdat het gebruik van glycolyse door
macrofagen cruciaal is voor de ondersteuning van een gezonde
immuunrespons, locale interventie de gewenste uitwerking zou kunnen
opleveren, zonder de immuunrespons aan te tasten.
De huidige behandelingen voor abnormale bloedvatontwikkeling en
gerelateerd lekken en zwellen zijn o.a. onderdrukking van vasculaire
endotheliale groeifactor, of anti-VEGF, dat, zoals de naam suggereert,
de belangrijkste factor is bij endotheelcelgroei, en vereisen
voortdurende injecties in het oog en leveren een aardig resultaat op bij
aandoeningen als diabetische retinopathie. Maar anti-VEGF therapie
faciliteert totaal geen herstel, zegt Caldwell. De wetenschappers hebben
al bewijs dat hun interventiestrategieën dat wel zouden kunnen, omdat
zij eerder ingrijpen en het ‘slechte’ milieu helpen normaliseren.
‘We repareren èn restaureren,’ zegt Caldwell.
Huo en collega’s maken deel uit van diegenen die hebben laten zien dat
glycolyse cruciaal is voor het ontstaan van endotheelcellen en dat
muizen zonder Pfkfb3 aangetaste angiogenese hebben.
Endotheelcellen, die al onze bloedvaten bekleden, worden als eerste
aangelegd als we nieuwe bloedvaten aanmaken. In de retina beginnen ze
met het maken van kleine tunneltjes die idealiter goed functionerende
haarvaatjes worden, bloedvaatjes zo klein dat een enkel rood
bloedlichaampje zich op zal moeten kunnen vouwen zodat het er precies
doorheen kan. Deze flinterdunne bloedvaatjes zorgen voor zuurstof, vocht
en nutrienten in ons lichaamsweefsel, dan wordt het bloed weer
teruggeleid door het veneuze (vaat-) stelsel naar het hart, waar het
hele proces weer opnieuw begint.
Endotheelcellen raken geleidelijk gewend aan glycolyse als ze helpen bij
de groei in de vroege, non-zuurstof dagen tijdens de ontwikkeling van
ons lichaam, zegt Huo.
Bij de normale taken van microglia horen het in de gaten houden van
indringers, zoals een virus, en het in stand houden van de connecties
tussen zenuwen, genaamd synapses.
###
Caldwell en Huo zijn tevens faculteitsleden van het James and Jean
Culver Vision Discovery Institute van Augusta University en het MCG
Department of Cellular Biology and Anatomy.
Het onderzoek werd gesteund door de American Heart Association en het
National Eye Institute.
Lees het volledige onderzoek here [1].
________________
Vertaling: Ellen Lam