Menselijke gezondheid verbeteren met therapeutica op basis van fagen

Darmbacterien staan centraal in de menselijke gezondheid. Zij spelen een cruciale rol bij onze immuunregulering, pathogenenbescherming, voedsel- en medicijnenmetabolisme, en vitaminesynthese. Een andere bijrol in onze darmen vormen bacteriofagen, of korte fagen. Ondanks hun extreem hoge veelheid zijn ze relatief onbekend.

Onderzoekers verwachten dat fagen essentieel zijn voor het onderhouden van de darmhomeostase dmv het reguleren van de complexe microbiele netwerken in deze habitat – aldus Li Deng en Mohammadali Khan Mirzaei van het Institute of Virology aan het Helmholtz Zentrum Munchen, waar zij een groot deel van hun onderzoek besteden aan fagen. Verbetering van onze kennis over hoe fagen microbiele netwerken in het menselijk lichaam reguleren kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe, op fasen gebaseerde therapeutica. Deze kunnen gebruikt worden voor het herstellen van onze gezondheid bij ziekten in verband met darmdysbiose, of gecompliceerde infecties door multiresistente bacterien – een groeiende bedreiging voor onze gezondheid, wereldwijd.

In een kort interview geven Li en Mohammadali een toelichting op de laatste ontwikkelingen van hun onderzoek.

Waarom moeten we meer weten over darmfagen?

Li: Fagen zijn virussen die bacterien gebruiken als gastheer. Ze zijn waarschijnlijk de meest talrijke, meest diverse en meest onbekende leden van elk ecosysteem. Het menselijke darmstelsel is daarop geen uitzondering. In het milieu spelen fagen een belangrijke rol bij het vormen van de microbiele diversiteit en veelheid; zij herprogrammeren zelfs het bacteriele metabolisme. We verzamelen meer en meer bewijs dat fagen een dergelijke rol spelen in het menselijk lichaam. Ook omdat fagen gastbacterien kunnen infecteren en elimineren, trekken ze veel aandacht voor therapeutische toepassingen.

U heeft een nieuwe technologie ontwikkeld om de relatie gastheer-fagen vast te kunnen stellen, genaamd ‘viral tagging’. Wat houdt dit in?

Li: Viral tagging is een kweek-vrije, hoge verwerkingsmethode om faag-bacterie interacties op eencellig niveau te bestuderen. Het is een zeer complexe technologie maar het maakt ons mogelijk om de bacterien en aangehechte fagen te onderscheiden van niet-geinfecteerde cellen en fagen.

Wat heeft u ontdekt met het gebruik van viral tagging?

Li: We ontdekten 363 unieke bacterie-faag paren in het menselijk darmstelsel – de meesten waren nieuwe darmfagen die bekende bacteriele gastheren infecteerden. Samen met het team van Phil Hugenholz van het Australian Center for Ecogenomics zagen we dat de meeste bacteriele gastheren het doelwit waren van meer dan een faag. Dit toont aan hoe complex bacterie-faag interacties zijn in het menselijk darmstelsel! Wat ook interessant is dat we infectiepatronen ontdekten van eerder onbekende fagen die bacterien infecteren met butyraat, een gewenste energiebron voor de epitheelcellen. Een tekort aan deze specifieke bacterien is kortgeleden verbonden aan een veelvoud van ziektes, waaronder diabetes type 2.

Fagen zouden een efficient middel kunnen worden voor de behandeling van vele ziekten door manipulatie van menselijke microbiota. Kunt u dit nader toelichten?

Mohammadali: Dat klopt. We onderzochten bijvoorbeeld dwerggroei nader. Dwerggroei is een ernstige groeistoornis; 22 procent van de kinderen onder de 5 jaar wordt hierdoor getroffen. Voornamelijk in landen waar kinderen geen regelmatige toegang hebben tot voedingsrijk of uitgebalanceerd voedsel. We wisten al dat er een verband was tussen een verandering in de darmmicrobiota en dwerggroei. Ondanks deze correlatie was de rol van fagen bij dwerggroei echter nog niet onderzocht. In een multi-institutionele samenwerking onder leiding van Corinne Maurice van de McGill University Canada ontdekten we dat kinderen met dwerggroei eigenlijk specifieke darmfagen hadden vergeleken met kinderen zonder dwerggroei. Dmv in-vitro zagen we dat deze specifieke fagen de hoeveelheid en compositie van bacterien kunnen reguleren die in verband staan met dwerggroei. Daarom verwachten we een rol voor fagen in de pathopsychologie bij dwerggroei van kinderen. We observeerden ook verschillende bacterie-faag interacties afhankelijk van de leeftijd van het kind. Het is cruciaal dat we meer ontdekken over deze interacties en leeftijdspecifieke effecten. Uiteindelijk is ons doel om in de toekomst een interventieraamwerk te verfijnen voor een potentiele, op fasen gebaseerde behandeling voor dwerggroei.

Wat zijn volgens u de volgende belangrijke stappen in het fagen-onderzoek?

Li: Er is nog steeds veel dat we niet weten over fagen, vooral hun interacties met hun bacteriele gastheren in klinische context. Met de vooruitgang op het gebied van eencellige technologien en samenwerking met artsen, verwachten we in de nabije toekomst meer inzicht te krijgen in de complexe faag-gastheer interacties. Dit staat centraal in het succes van gepersonaliseerde, op fagen gebaseerde therapeutica. Het zou kunnen helpen bij onze interventies van het complexe bacteriele ecosysteem in het geval van ziekte en met het ontwikkelen van een gezonder microbioom. Fagen zouden ook het antwoord kunnen zijn op het behandelen van antibiotica-resistente bacteriele infecties.

Vertaling: Ellen Lam