Wetenschappers ontdekken mechanisme achter de chemisch geïnduceerde onderdrukking van angstige herinneringen
KNT-127, een veelbelovend geneesmiddel, biedt hoop aan patiënten die lijden aan posttraumatische stressstoornissen door angstige herinneringen te onderdrukken
Angstige gebeurtenissen hebben een negatieve invloed op de hersenen. Oorlogsveteranen ondergaan bijvoorbeeld vaak een posttraumatische stressstoornis maanden na het stoppen van de triggerende gebeurtenis. Nu, in een onderzoek onder leiding van onderzoekers van de Tokyo University of Science, is het precieze mechanisme van onderdrukking van dergelijke angstige herinneringen blootgelegd. Met behulp van een muismodel identificeerden de onderzoekers de bijbehorende biochemische routes, waardoor de weg werd vrijgemaakt voor de ontwikkeling en klinische evaluatie van therapeutische verbindingen zoals KNT-127.
Tragische gebeurtenissen zoals oorlogen, hongersnoden, aardbevingen en ongelukken creëren angstige herinneringen in onze hersenen. Deze herinneringen blijven ons achtervolgen, zelfs nadat de feitelijke gebeurtenis is verstreken. Gelukkig hebben onderzoekers van de Tokyo University of Science (TUS) onlangs de verborgen biochemische mechanismen kunnen begrijpen die betrokken zijn bij de selectieve onderdrukking van angstige herinneringen, wat uitsterving van angst wordt genoemd. De onderzoekers, die eerder het uitsterven van angst bij muizen hadden aangetoond met behulp van de chemisch gesynthetiseerde verbinding “KNT-127”, hebben nu het onderliggende mechanisme van de werking van deze verbinding geïdentificeerd. Hun bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in Frontiers in Behavioral Neuroscience.
Prof. Akiyoshi Saitoh, hoofdauteur van de studie, en professor aan de TUS, mijmert: “Drugs die angstgerelateerde ziekten zoals angst en posttraumatische stressstoornis behandelen, moeten in staat zijn om angst te doven. We hebben eerder gemeld dat KNT-127, een selectieve agonist van de δ-opioïde receptor of DOP, vergemakkelijkt contextuele uitroeiing van angst bij muizen. De werkingsplaats in de hersenen en het onderliggende moleculaire mechanisme bleven echter ongrijpbaar. We onderzochten daarom hersengebieden en cellulaire signaalroutes waarvan we aannamen dat ze de actie zouden bemiddelen van KNT-127 over het uitsterven van angst.”
“We hebben het moleculaire mechanisme van KNT-127-gemedieerde onderdrukking van angstige herinneringen onderzocht. We hebben KNT-127 aan specifieke hersenregio’s toegediend en de hersenregio’s geïdentificeerd die betrokken zijn bij het bevorderen van het uitsterven van angst via delta-receptoractivering”, legt Dr. Daisuke Yamada, co- auteur van de studie en assistent-professor aan de TUS.
Met behulp van een muismodel voerde het onderzoeksteam een angstconditioneringstest uit op laboratoriummuizen. Tijdens angstconditionering leren muizen een bepaalde neutrale geconditioneerde stimulus te associëren met een aversieve ongeconditioneerde stimulus (bijvoorbeeld een milde elektrische schok aan de voet) en vertonen ze een geconditioneerde angstreactie (bijvoorbeeld bevriezen).
Na de initiële angstconditionering werden de muizen zes minuten opnieuw blootgesteld aan de conditioneringskamer als onderdeel van de uitstervingstraining. Ondertussen werd de angstonderdrukkende therapeutische “KNT-127” 30 minuten voor hernieuwde blootstelling micro-geïnjecteerd in verschillende delen van de hersenen. De behandelde hersengebieden omvatten de basolaterale kern van de amygdala (BLA), de hippocampus (HPC) en de prelimbische (PL) of infralimbische subregio’s (IL) van de mediale prefrontale cortex. De volgende dag werden de behandelde muizen opnieuw gedurende zes minuten aan de kamer blootgesteld voor geheugentests. De angstonderdrukkende “KNT-127” die in de BLA en IL werd ingebracht, maar niet in HPC of PL, verminderde de bevriezingsreactie aanzienlijk tijdens hernieuwde blootstelling. Een dergelijk effect werd niet waargenomen bij muizen die geen KNT-127-behandeling kregen, wat het angstonderdrukkende potentieel van deze nieuwe verbinding bevestigt.
Chemische verbindingen waarvan bekend is dat ze de werking van belangrijke intracellulaire signaalroutes zoals PI3K/Akt en MEK/ERK-routes remmen, keerden het therapeutische effect om, waardoor de sleutelrol van deze twee routes wordt gesuggereerd bij het beïnvloeden van KNT-127-gemedieerde angst-extinctie.
De eerste auteur van de studie, Ayako Kawaminami, die momenteel onderzoek doet bij TUS, zegt: “De selectieve DOP-antagonist die we gebruikten voor de voorbehandeling antagoneerde het effect van KNT-127 toegediend in de BLA en IL. Verder lokale toediening van MEK /ERK-remmer in de BLA en van PI3K/Akt-remmer in de IL maakten een einde aan het effect van KNT-127. Deze bevindingen gaven sterk aan dat het effect van KNT-127 wordt gemedieerd door MEK/ERK-signalering in de BLA, door PI3K/Akt-signalering in de IL en door DOP’s in beide hersengebieden. We zijn erin geslaagd aan te tonen dat DOP’s een rol spelen bij het uitsterven van angst via verschillende signaalroutes in de BLA en IL.”
Men denkt dat PTSS en fobieën worden veroorzaakt door de ongepaste of ontoereikende controle van angstherinneringen. Momenteel worden tijdens de therapie serotonineheropnameremmers en benzodiazepinen voorgeschreven. Veel patiënten hebben echter geen significante therapeutische voordelen van deze geneesmiddelen. Daarom is er een dringende behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische middelen die een ander werkingsmechanisme hebben dan bestaande geneesmiddelen.
Persbericht https://www.tus.ac.jp/en/