Tot 60 procent van het risico dat gepaard gaat met coronaire arteriosclerose kan worden verklaard door veranderingen in de activiteit van honderden genen die samenwerken in netwerken over verschillende organen in het lichaam. Bovendien kunnen vetverwerkende hormonen een centrale rol spelen bij het coördineren van deze activiteit. Dat is het primaire resultaat van een onderzoek dat bijna 20 jaar geleden op een voorgevoel begon en waarbij honderden patiënten met coronaire hartziekte uit Noord-Europa betrokken waren. De studie werd geleid door onderzoekers van de Icahn School of Medicine.
“Het is algemeen bekend dat coronaire hartziekten worden veroorzaakt door stofwisselingsstoornissen. Onze resultaten suggereren dat een groot deel van deze relatie het best kan worden verklaard door een complexe reeks van genregulerende netwerken voor meerdere organen die doen denken aan de hub-and-spoke-kaarten die worden gebruikt om het wereldwijde luchtvaartverkeer weer te geven, “zei Johan LM Bjorkegren, MD, PhD, hoogleraar Genetics and Genomic Sciences, and Medicine (Cardiology), en een senior auteur van de studie gepubliceerd in Nature Cardiovascular Research. “We hopen dat deze netwerkkaarten onderzoekers het mechanistische raamwerk zullen bieden dat nodig is om hart- en vaatziekten te bestrijden en preciezere en gepersonaliseerde therapieën te ontwikkelen.”
Coronaire hartziekte is het gevolg van een reeks stofwisselingsstoornissen die ervoor zorgen dat cholesterol en andere factoren zich ophopen en de kransslagaders van een persoon verstoppen. Dit kan leiden tot hartaanvallen of beroertes. Bij ongeveer 18,2 miljoen Amerikanen is coronaire hartziekte de meest voorkomende oorzaak van hartaandoeningen in de Verenigde Staten. Risicofactoren, zoals hoog cholesterol, hoge bloeddruk, hoge bloedsuikerspiegel en obesitas, kunnen verschillende organen betreffen. Hoewel recente onderzoeken hebben aangetoond dat ongeveer 20 procent van het risico dat met deze ziekte gepaard gaat, verband kan houden met kleine verschillen in de DNA-sequenties van een persoon, is er zeer weinig bekend over hoe deze verschillen de genactiviteit kunnen veranderen om coronaire hartziekte te veroorzaken.
Om dit probleem aan te pakken, bestudeerden onderzoekers de genactiviteit in zeven verschillende weefsels in het lichaam. Weefselmonsters werden verkregen van 850 Estse patiënten tijdens openborstchirurgie. De patiënten maakten deel uit van de Stockholm-Tartu Atherosclerosis Reverse Network Engineering Task (STARNET) studie. Zeshonderd van de patiënten hadden coronaire hartziekte, de andere 250 niet. Weefselmonsters werden verzameld door onderzoekers in het laboratorium van Arno Ruusalepp, MD, PhD, die chef-vasculaire chirurg is in het Tartu University Hospital in Estland.
Genactiviteit werd geanalyseerd uit de volgende weefselmonsters: bloed, lever, skeletspier, visceraal buik- en onderhuids vet, en twee stukken van de arteriële wand genomen uit verschillende delen van het hart. Dr. Bjorkegren begon de studie meer dan 20 jaar geleden toen hij in opleiding was tot hartchirurg.
“Toen had ik een voorgevoel. Vooruitgang in genoomsequencing en het Human Genome Project boden onderzoekers de belofte om de biologie achter complexe aandoeningen volledig te begrijpen. Wetenschappers lieten zien hoe deze aandoeningen kunnen worden gekoppeld aan tientallen minuscule DNA-sequentieverschillen, waarvan de meeste geen deel uitmaken van enige gencodes. We hadden dus een manier nodig om te begrijpen hoe deze kleine maar talrijke DNA-verschillen daadwerkelijk metabole stoornissen en coronaire hartziekte kunnen veroorzaken. Deze patiënten boden een unieke kans om deze kenniskloof te overbruggen door mijn team in staat te stellen de genactiviteit in ziekterelevante organen door het hele lichaam te meten,” zei Dr. Bjorkegren.
Genactiviteit werd bepaald door de niveaus van RNA-moleculen in elk weefselmonster te meten. Deze RNA-moleculen bevatten in wezen fotokopieën van de DNA-instructies voor het maken van levensondersteunende eiwitten en andere soorten RNA-moleculen die in onze genen worden gecodeerd.
Het team van Dr. Bjorkegren werkte samen met onderzoekers van over de hele wereld om de verschillende manieren te testen waarop genactiviteit kan worden geassocieerd met de ontwikkeling van coronaire hartziekte. Vooral onderzoekers in het laboratorium van Jason Kovacic, MD, PhD, uitvoerend directeur van het Victor Chang Cardiac Research Institute in Darlinghurst, Australië, speelden een belangrijke rol.
De eerste resultaten ondersteunden eerdere bevindingen dat de activiteit van individuele genen uit bepaalde weefsels kan worden geassocieerd met een verscheidenheid aan cardiometabole aandoeningen en coronaire hartziekte. Levercellen van patiënten met coronaire hartziekte hadden bijvoorbeeld grotere veranderingen in de activiteit van genen die de cholesterolproductie regelen dan die van controlepatiënten. Deze resultaten verklaarden echter niet volledig hoe de activiteit van deze genen samenwerkte om coronaire hartziekte te veroorzaken.
Daarentegen kon het grootste deel van het risico worden verklaard door verschillende netwerken van ziektegerelateerde genactiviteit. Hier gebruikten de onderzoekers geavanceerde computerprogramma’s om te testen hoe de activiteit van alle ziektegerelateerde genen in verschillende combinaties was gegroepeerd. Vervolgens is de validiteit van deze netwerken getest met behulp van gegevens uit eerder gepubliceerde rapporten.
Naast de 20 procent die in eerdere onderzoeken was geïdentificeerd, toonden de resultaten van de huidige studie aan dat nog eens 54-60 procent van het risico dat gepaard gaat met coronaire hartziekte kan worden verklaard door 224 van deze genregulerende netwerken en dat veel van deze netwerken helpen bij het verklaren van de status van de ernst van arteriosclerose in individuele gevallen. Van die netwerken waren er 135 gelokaliseerd binnen één type weefsel, terwijl de overige 89 gecoördineerde genactiviteit over meerdere weefsels vertegenwoordigden.
De multi-tissue netwerken bleken de grootste impact te hebben. Gemiddeld konden ze drie keer meer van het ziekterisico verklaren dan de enkelvoudige weefselrisico’s. Een voorbeeld van een multi-weefselnetwerk, GRN165 genaamd, was goed voor 4,1 procent van het risico op coronaire hartziekte en omvatte 709 genen die actief zijn in de arteriële wand en in het onderhuidse vetweefsel.
“We ontdekten dat gennetwerken werken als verkeerspatronen in vliegtuigen. Net zoals een vertraging op een luchthaven in een belangrijke staat vluchten in het hele land kan verstoren, ontdekten we dat een kleine verandering in de activiteit van sleutelgenen in één weefsel de activiteit van andere genen in het rustlichaam kan verstoren,” zei Dr. Bjorkegren .
Ten slotte suggereerde de analyse dat hormonen die vetcellen helpen communiceren met andere organen, met name de lever, een cruciale rol spelen bij de coördinatie van de multi-orgaannetwerken. Ondersteuning voor dit idee was gedeeltelijk gebaseerd op experimenten bij muizen toen injecties van sommige van deze hormonen de bloedvet- en suikerspiegels veranderden.
Het team van dr. Bjorkegren heeft een website opgezet waar onderzoekers kunnen testen of een kandidaat-gen mogelijk deel uitmaakt van deze netwerken.
“Uiteindelijk hopen we dat deze studie onderzoekers de tools geeft die ze nodig hebben om de last van coronaire hartziekte over de hele wereld te verminderen,” zei Dr. Bjorkegren.
starnet.mssm.edu