Een van de grootste uitdagingen in de moderne kankertherapie is de adaptieve respons van kankercellen op gerichte therapieën: aanvankelijk zijn deze therapieën heel vaak effectief, daarna treedt adaptieve resistentie op, waardoor de tumorcellen zich weer kunnen vermenigvuldigen. Hoewel deze adaptieve respons theoretisch omkeerbaar is, wordt een dergelijke omkering belemmerd door talrijke moleculaire mechanismen die de kankercellen in staat stellen zich aan te passen aan de behandeling. De analyse van deze mechanismen wordt beperkt door de complexiteit van oorzaak-en-gevolgrelaties die uiterst moeilijk in vivo waar te nemen zijn in tumormonsters.
Om deze uitdaging het hoofd te bieden, heeft een team van de Universiteit van Genève (UNIGE) en de Universitaire Ziekenhuizen van Genève (HUG), Zwitserland, voor het eerst de informatietheorie gebruikt om in vivo de moleculaire reguleringen die een rol spelen in de mechanismen van de adaptieve respons en hun modulatie door een therapeutische combinatie. Deze resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Neoplasia.
Adaptieve respons beperkt de efficiëntie van gerichte therapieën die worden gebruikt om de ontwikkeling van tumoren te bestrijden: na een effectieve behandelingsfase die de tumorgrootte verkleint, vindt een aanpassing aan het gebruikte molecuul plaats waardoor de tumorcellen opnieuw kunnen prolifereren. “We weten nu dat deze resistentie tegen behandeling een grote omkeerbare component heeft die geen mutaties met zich meebrengt, wat een onomkeerbaar proces is”, legt Rastine Merat uit, een onderzoeker bij de afdeling Pathologie en Immunologie van de UNIGE-faculteit Geneeskunde, het hoofd van de afdeling Onco-Dermatologie van de HUG en de hoofdonderzoeker van het onderzoek.
Onderzoek geconfronteerd met de complexiteit van biologische regelgeving
Om resistentie tegen gerichte therapieën te voorkomen, moeten wetenschappers de moleculaire mechanismen van de adaptieve respons begrijpen. “Bij deze mechanismen kunnen bijvoorbeeld variaties in genexpressie betrokken zijn”, legt Rastine Merat uit. Het is dan noodzakelijk om deze variaties aan te passen of te voorkomen door middel van een therapeutische combinatie die de gevolgen blokkeert of zelfs voorkomt. Eén uitdaging blijft: de beschrijving van deze mechanismen en hun modulatie onder het effect van een therapeutische combinatie wordt heel vaak uitgevoerd op geïsoleerde gekweekte cellen en niet gevalideerd in tumorweefsel in het lichaam. “Dit is voornamelijk te wijten aan de moeilijkheid om deze mechanismen te objectiveren, die zich op een tijdelijke manier kunnen voordoen en slechts in een minderheid van cellen in tumorweefsels, en vooral die niet-lineaire oorzaak-gevolgrelaties omvatten”, legt de Genève-onderzoeker uit.
Informatietheorie toepassen op tumoren
Om deze moeilijkheden het hoofd te bieden, kwamen het UNIGE- en HUG-team op het idee om informatietheorie te gebruiken, meer bepaald door onderlinge informatie te kwantificeren. Deze benadering is eerder in de biologie gebruikt, voornamelijk om celsignalering te kwantificeren en genetische regulatienetwerken te begrijpen. “Deze statistische methode maakt het mogelijk om twee parameters die betrokken zijn bij een mechanisme te koppelen door de vermindering van de onzekerheid van een van de parameters te meten wanneer de waarde van de andere parameter bekend is”, vereenvoudigt Rastine Merat.
Praktisch gezien gaan de wetenschappers stap voor stap te werk: ze nemen biopsieën van tumoren (in dit geval melanomen) in een muismodel in verschillende stadia van hun ontwikkeling tijdens de therapie. Met behulp van immunohistochemische analyses – d.w.z. tumorsecties – meten ze, met behulp van een geautomatiseerde benadering, de expressie van eiwitten die betrokken zijn bij het mechanisme dat een rol speelt bij de adaptieve respons. “De voorgestelde wiskundige benadering is gemakkelijk toepasbaar op routinematige technieken zoals immunohistochemie en maakt het mogelijk om in vivo de relevantie van de bestudeerde mechanismen te valideren, zelfs als ze voorkomen in een minderheid van cellen en op een tijdelijke manier”, legt de Genève-onderzoeker uit. . Zo kunnen wetenschappers niet alleen de moleculaire mechanismen die ze bestuderen in het organisme valideren, maar ook de impact van innovatieve therapeutische combinaties die het gevolg zijn van het begrip van deze mechanismen. “Op dezelfde manier zouden we deze benadering in therapeutische onderzoeken kunnen gebruiken als een voorspellende marker voor de respons op therapeutische combinaties die adaptieve resistentie proberen te voorkomen”, vervolgt hij.
Een methode die geschikt is voor alle soorten kanker
“Deze methode, ontwikkeld in een melanoommodel, zou kunnen worden toegepast op andere soorten kanker waarvoor dezelfde problemen van adaptieve resistentie tegen gerichte therapieën optreden en waarvoor combinatietherapiebenaderingen op basis van inzicht in de betrokken mechanismen in ontwikkeling zijn”, besluit Rastine Merat.