Dochters van vrouwen met polycysteus ovarium syndroom (PCOS) hebben vijf keer meer kans om de diagnose PCOS te krijgen als volwassenen, en de generatie overdracht wordt aangedreven door hoge androgeengehaltes tijdens de zwangerschap, melden onderzoekers van Karolinska Institutet in Zweden. Hun resultaten, die gebaseerd zijn op register-gebaseerde en klinische studies evenals transgenerationele dierstudies, zijn gepubliceerd in Nature Medicine .
PCOS treft meer dan tien procent van de vruchtbare vrouwen en wordt gekenmerkt door hoge niveaus van androgenen (mannelijke geslachtshormonen), ovulatiestoornissen en problemen om zwanger te worden. Het syndroom wordt ook geassocieerd met psychische aandoeningen en een sterk verhoogd risico op diabetes type 2 en obesitas, die de symptomen verergeren. Hoewel de oorzaken van PCOS niet volledig bekend zijn, speelt de baarmoederomgeving een belangrijke rol.
In dit onderzoek combineerden onderzoekers van het Karolinska Institute onderzoek bij mensen en muizen om na te gaan hoe en in welke mate het syndroom wordt doorgegeven aan de komende generaties. Een register-gebaseerde studie en een case-control studie tonen aan dat dochters van vrouwen met PCOS vijf keer meer kans hebben om het syndroom op volwassen leeftijd te ontwikkelen; ze hebben hogere niveaus van androgenen en onregelmatige menstruatiecycli evenals buikobesitas, hogere BMI en hogere bloeddruk.
In de dierstudies kregen zwangere muizen een obesogeen dieet en werden ze blootgesteld aan hoge niveaus van androgenen die de omstandigheden nabootsten die werden waargenomen bij zwangere vrouwen met PCOS. Hun nakomelingen werden vervolgens gevoed met een regelmatig dieet en gevolgd tot in de volwassenheid, op welk moment de reproductieve en metabolische profielen van de vrouwen werden onderzocht. Om erachter te komen of PCOS-achtige symptomen worden overgedragen op de komende generaties, werden vier groepen van deze muizen gepaard om het reproductieve en metabolische profiel bij nakomelingen van de tweede generatie te bestuderen. Het hele proces werd vervolgens voor een derde generatie herhaald om te bepalen of een PCOS-fenotype over meerdere generaties kon worden overgedragen.
“Door dit te doen konden we aantonen dat de combinatie van hoge androgeengehaltes tijdens de zwangerschap en een obesogeen dieet dat door de grootmoeders wordt geconsumeerd, een nadelig effect heeft op de ontwikkeling van de tweede generatie, wat leidt tot intra-uteriene groeiachterstand en miskraam, deels als gevolg van placenta disfunctie, wat in lijn is met eerdere waarnemingen van vrouwen met PCOS, ”zegt professor Elisabet Stener-Victorin van de afdeling Fysiologie en Farmacologie, Karolinska Institutet, die de studie mede leidde met universitair hoofddocent en afdelingscollega Qiaolin Deng.
De resultaten tonen aan dat androgenen de belangrijkste bijdrage leveren aan de generatie-overdracht van PCOS-symptomen.
“Dit is een voorheen onbekend biologisch mechanisme dat ons ertoe brengt in meer detail te onderzoeken hoe kiemcellen door androgenen worden geprogrammeerd om ervoor te zorgen dat dochters van vrouwen met PCOS reproductieve en metabole stoornissen ontwikkelen als volwassenen,” zegt Qiaolin Deng.
Analyses van de eicellen van muizen onthulden veranderingen in genexpressie die betrokken zijn bij de cellulaire stressrespons, diabetes type 2 en DNA-stabiliteit, veranderingen die worden doorgegeven aan toekomstige generaties. Sommige van deze genen kunnen ook worden geïdentificeerd in serum van dochters van vrouwen met PCOS, wat volgens de onderzoekers potentiële biomarkers zou kunnen zijn voor het voorspellen van een verhoogd risico op syndroomoverdracht.
De studie werd gefinancierd door de Zweedse Onderzoeksraad, het Strategisch Programma voor Diabetes bij Karolinska Institutet, de Novo Nordisk Foundation, de Adlerbert Research Foundation, de Zweedse Vereniging voor Medisch Onderzoek (SSMF), de Åke Wiberg Foundation, Regio Stockholm (ALF-financiering) , de Koninklijke Zweedse Academie van Wetenschappen en het Chileense nationale fonds voor wetenschappelijke en technologische ontwikkeling (FONDECYT). Co-auteur Henrik Larsson heeft sprekersbijdragen ontvangen van Evolan Pharma en Shire en onderzoekssubsidies van Shire, hoewel geen enkele verbonden aan de huidige studie. Geen enkele andere auteur heeft een potentieel belangenconflict gemeld.
Publicatie: “Prenatale blootstelling aan androgeen en transgenerationele gevoeligheid voor polycysteus ovarium syndroom” . Sanjiv Risal, Yu Pei, Haojiang Lu, Maria Manti, Romina Fornes, Han-Pin Pui, Zhiyi Zhao, Julie Massart, Claes Ohlsson, Eva Lindgren, Nicolas Crisosto, Manuel Maliqueo, Barbara Echiburú, Amanda Ladrón de Guevara, Teresa Sir-Petermann , Henrik Larsson, Mina A. Rosenqvist, Carolyn E. Cesta, Anna Benrick, Qiaolin Deng, Elisabet Stener-Victorin. Nature Medicine , online 2 december 2019, doi: 10.1038 / s41591-019-0666-1.
Bron: Karolinska Institutet