Chemokinereceptoren, die zich aan het oppervlak van veel immuuncellen bevinden, spelen een belangrijke rol in hun functie. Chemokines zijn kleine eiwitten die aan deze receptoren binden en de beweging en het gedrag van witte bloedcellen regelen. Ondanks het belang van deze familie van receptoren, blijft hun activeringsmechanisme echter slecht begrepen.
In Zwitserland is een onderzoeksconsortium van de Universiteit van Genève (UNIGE), het Biozentrum van de Universiteit van Basel en het Paul Scherrer Instituut (PSI) in Villigen erin geslaagd het activeringsmechanisme van de CCR5-receptor, een lid van deze familie, te ontcijferen betrokken bij verschillende ziekten zoals hiv/aids, kanker en de ademhalingscomplicaties van COVID-19. Deze ontdekking vertegenwoordigt een belangrijke stap in het begrip van de biologie van chemokinereceptoren en biedt waardevolle inzichten voor het verbeteren van nieuwe geneesmiddelen die deze belangrijke familie van receptoren bevat. Dit werk is te vinden in het tijdschrift Science Advances.
De CCR5-receptor speelt een belangrijke rol bij ontstekingen en immuunafweer en is lange tijd een belangrijk doelwit geweest voor anti-HIV-medicijnen. “Onderzoek naar CCR5 begon bijna 25 jaar geleden als onderdeel van de strijd tegen aids”, legt Stephan Grzesiek uit, een professor aan het Biozentrum van de Universiteit van Basel, die dit werk samen met professor Oliver Hartley van de afdeling Pathologie en Immunologie leidde. bij UNIGE Faculteit der Geneeskunde, en collega’s van het Paul Scherrer Institute (PSI). “Het is inderdaad fundamenteel voor het HIV-infectiemechanisme, maar lijkt ook erg belangrijk te zijn bij veel andere pathologische processen, met name bij kankers en ontstekingsziekten. Om het echter beter te kunnen benutten voor therapeutische doeleinden, moesten we op atomair niveau begrijpen hoe activering door zijn binding aan chemokinen werkt.”
Chemokines zijn kleine signaalmoleculen die een centrale rol spelen in de circulatie en activering van immuuncellen. Door zich te binden aan receptoren op het membraan van witte bloedcellen, fungeren ze als gidsen, die ervoor zorgen dat de cellen op het juiste moment de juiste plaats bereiken, om zowel het immuunsysteem te behouden als te reageren op infectie of letsel. Maar hoe kan de receptor de aanhechting van een chemokine aan de buitenkant van de cel waarnemen? En hoe wordt dit activeringsbericht naar de binnenkant van de cel gestuurd, zodat deze kan reageren?
Tot nu toe werd de studie van dit fenomeen gehinderd door de moeilijkheid om de 3D-structuren van de receptoren waar te nemen wanneer ze zijn gebonden aan de moleculen die ze activeren. Hiervoor gebruikte het Basel-team, dat gespecialiseerd is in structurele biologie, cryo-elektronenmicroscopie-instrumenten die het mogelijk maken om de structuur van de kleinste elementen van levende organismen te behouden en te observeren. “Om het hele proces te begrijpen, is het echter noodzakelijk om gebruik te maken van gemanipuleerde chemokinen die stabieler aan receptoren binden dan de natuurlijke”, zegt Oliver Hartley. “Hiervoor konden we de moleculen exploiteren die we hadden ontdekt in de loop van ons hiv-geneesmiddelenonderzoek.” En inderdaad, sommige van deze varianten activeren de receptor overmatig, terwijl andere ze volledig blokkeren.
De receptor, die is ingebed in het celmembraan, werkt als een “slot-en-sleutel”-mechanisme. Een specifiek deel van de chemokinestructuur moet in het CCR5-slot passen om een verandering in de structuur van de receptor te activeren, waardoor het vervolgens de activering en migratie van witte bloedcellen kan activeren. “Het activeringsvermogen van chemokinen wordt bepaald door bepaalde aminozuren (eiwitbouwstenen) die zich in een bepaald patroon moeten rangschikken. Als dit deel van de chemokine een rechte vorm aanneemt, slaagt het erin de receptor te activeren. Maar als de aminozuren worden veranderd, neemt het molecuul een iets andere vorm aan die, hoewel het een zeer sterke binding met de receptor behoudt, de activering ervan verhindert”, legt Oliver Hartley uit. Deze kleine veranderingen maken dus het verschil tussen receptoractivatoren en remmers.
Beter gerichte en dus effectievere medicijnen
Ondanks een bijna identieke architectuur bepalen minieme structurele verschillen tussen gemanipuleerde chemokinen hun vermogen om de receptor te activeren of te remmen. Een gedetailleerd begrip van dit mechanisme zal de verbetering van geneesmiddelen mogelijk maken door nieuwe verbindingen te ontwikkelen die het immuunsysteem kunnen verfijnen.