De circadiane klokken van het lichaam stellen organen en orgaansystemen in staat te functioneren volgens fijn afgestemde dagelijkse ritmes. Bij mensen en andere zoogdieren worden deze circadiane ritmes gecontroleerd door een deel van de hersenen dat bekend staat als de hypothalamus. Onderzoekers van Charité – Universitätsmedizin Berlin hebben een bijkomend, voorheen onbekend mechanisme ontcijferd dat verantwoordelijk is voor synchronisatie op cellulair niveau en een cruciale rol speelt bij het in stand houden van de ritmische orgaanfunctie. In Science Advances* beschrijven de onderzoekers de manieren waarop perifere circadiane klokken (circadiane klokken die in cellen buiten de hersenen worden aangetroffen) communiceren om een coherent ritme op weefselniveau te genereren.
Bijna alle cellen in het menselijk lichaam hebben hun eigen circadiane klokken die verantwoordelijk zijn voor het controleren en coördineren van de timing van belangrijke orgaanfuncties. De circadiane ritmes die door deze biologische klokken worden geproduceerd, verschillen enigszins van cel tot cel. Om synchronie te bereiken, moeten deze cellen dus met elkaar communiceren. “Een afwezigheid van deze intercellulaire informatie-uitwisseling kan ertoe leiden dat de timing van belangrijke biologische weefselfuncties wordt verstoord.
Een mogelijk gevolg hiervan is een toename van het risico op stofwisselingsstoornissen”, legt onderzoeksleider Prof. Dr. Achim Kramer, hoofd Chronobiologie bij Charité’s Institute of Medical Immunology, uit. Hoewel intercellulaire communicatie binnen de suprachiasmatische kern, een belangrijk gebied van de hypothalamus van de hersenen dat verantwoordelijk is voor het synchroniseren van onze interne klokken met het dagelijkse patroon van licht en duisternis, relatief goed wordt begrepen, blijft de synchronisatie van interne klokken in de andere weefsels van het lichaam enigszins een mysterie . Het team van onderzoekers onder leiding van prof. Kramer ging daarom onderzoeken of (en op welke manier) perifere interne klokken interageren met behulp van een proces dat bekend staat als ‘koppeling’ om hun ritmes te synchroniseren.
Met behulp van celgebaseerde modellen van verschillende weefsels onderzochten de onderzoekers de aard van de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze communicatie en onderzochten ze welke impact de verstoring van deze synchronisatie zou kunnen hebben op celaggregaten. “Om onze metingen van cellulaire ritmes te produceren, gebruikten we ‘reportergenen’ die ofwel bioluminescente of fluorescerende signalen genereren. Met hun hulp konden we onderzoeken of cellulaire interne klokken in staat zijn hun ritmes aan te passen om synchroon te lopen met anderen”, zegt de eerste auteur van het onderzoek, Dr. Anna-Marie Finger, een chronobioloog bij Charité’s Institute of Medical Immunology.
In samenwerking met Dr. Robert Hurwitz van het Max Planck Instituut voor Infectiebiologie, gebruikte het team vervolgens op chromatografie en massaspectrometrie gebaseerde methoden om eiwitfactoren te identificeren die interne kloksynchronisatie vergemakkelijken. “We ontdekten dat deze cellulaire klokken met elkaar communiceren met behulp van eiwitten die voor dit doel zijn geproduceerd. De cellen geven ‘Transforming growth factor beta’ (TGF-ß) af, dat de synchronisatie van deze interne klokken aanstuurt door de productie van het kernregulator-eiwit PER2 te regelen”, zegt Dr. Finger. Ze voegt eraan toe: “Het gebruik van farmacologische en genetische middelen om de TGF-ß-signaleringsroute te verstoren, resulteerde in verminderde circadiane ritmiek op zowel cellulair als weefselniveau en maakte interne klokken vatbaarder voor externe verstoringen.” Deze observatie laat zien hoe cruciaal het geïdentificeerde communicatiepad is voor interne kloksynchronisatie op cellulair niveau en dus voor de timing van de orgaanfunctie.
“De verstoring van de interne klokkoppeling kan de timing van belangrijke biologische weefselfuncties verstoren, wat op zijn beurt pathologische processen zou kunnen bevorderen”, legt prof. Kramer uit. “Een ontoereikende synchronisatie van bijvoorbeeld alfa- en bètacellen van de alvleesklier kan ertoe leiden dat het natuurlijke ritme van glucagon en insulineproductie wordt verstoord, waardoor diabetesgerelateerde aandoeningen worden vergemakkelijkt.” De onderzoekers zullen nu verdere modellen gebruiken om de intercellulaire communicatie van interne klokken in vivo te bestuderen. Het doel is om vast te stellen welke ritmische processen in verschillende weefsels worden beïnvloed wanneer de TGF-ß-signaleringsroute wordt verstoord. De onderzoekers hopen inzicht te krijgen in de mogelijke impact van verkeerd uitgelijnde interne klokken op de ontwikkeling van ziekten.