Een molecule die veelbelovend lijkt in het voorkomen van de ziekte van Parkinson, is verfijnd door wetenschappers van de Universiteit van Bath en heeft het potentieel om te worden ontwikkeld tot een medicijn voor de behandeling van deze ongeneeslijke neuro degeneratieve ziekte.
Professor Jody Mason, die het onderzoek leidde van de afdeling Biologie en Biochemie, zei: “Er moet nog veel werk worden verzet, maar deze molecule heeft het potentieel om een voorloper van een medicijn te zijn. Tegenwoordig zijn er alleen medicijnen om de symptomen van Parkinson te behandelen – we hopen een medicijn te ontwikkelen dat mensen weer gezond kan maken, zelfs voordat de symptomen zich ontwikkelen.”
De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door een specifiek eiwit in menselijke cellen dat zich ‘misvouwt’, waar het wordt geaggregeerd en defect raakt. Het eiwit – alfa-synucleïne (αS) – is overvloedig aanwezig in alle menselijke hersenen. Na verkeerd vouwen hoopt het zich op in grote massa’s, bekend als Lewy-lichaampjes. Deze massa’s bestaan uit αS-aggregaten die giftig zijn voor dopamine producerende hersencellen, waardoor ze afsterven. Het is deze daling van de dopamine signalering die de symptomen van Parkinson veroorzaakt, omdat de signalen die van de hersenen naar het lichaam worden verzonden luidruchtig worden, wat leidt tot de kenmerkende trillingen die bij patiënten worden waargenomen.
Bij eerdere pogingen om αS-geïnduceerde neurodegeneratie aan te pakken en te ‘ontgiften’, hebben wetenschappers een enorme bibliotheek van peptiden (korte ketens van aminozuren – de bouwstenen van eiwitten) geanalyseerd om de beste kandidaat te vinden om misvouwing van αS te voorkomen. Van de 209.952 peptiden die in eerder werk door wetenschappers van Bath zijn gescreend, was peptide 4554W het meest veelbelovend, omdat het de aggregatie van αS tot giftige ziektevormen in laboratoriumexperimenten remde, zowel in oplossingen als op levende cellen.
In zijn laatste werk heeft dezelfde groep wetenschappers peptide 4554W aangepast om zijn functie te optimaliseren. De nieuwe versie van de molecule – 4654W(N6A) – bevat twee modificaties van de parentale aminozuur sequentie en is significant effectiever gebleken dan zijn voorganger bij het verminderen van misvouwing, aggregatie en toxiciteit van αS. Maar zelfs als de gemodificeerde molecule succesvol blijft in laboratoriumexperimenten, is een remedie voor de ziekte nog vele jaren verwijderd.
Dr. Richard Meade, de hoofdauteur van het onderzoek, zei: “Eerdere pogingen om de aggregatie van alfasynucleïne te remmen met medicijnen met kleine moleculen waren vruchteloos omdat ze te klein zijn om zulke grote eiwitinteracties te remmen. Dit is de reden waarom peptiden een goede optie zijn – ze zijn groot genoeg om te voorkomen dat het eiwit aggregeert, maar klein genoeg om als medicijn te worden gebruikt. De effectiviteit van het 4654W(N6A)-peptide op alfa synucleïne aggregatie en celoverleving in culturen is erg opwindend, omdat het benadrukt dat we nu weten waar we ons op het alfa synucleïne eiwit moeten richten om de toxiciteit ervan te onderdrukken. Dit onderzoek zal niet alleen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen om de ziekte te voorkomen, maar het zal ook fundamentele mechanismen van de ziekte zelf blootleggen, waardoor we beter begrijpen waarom het eiwit zich in de eerste plaats misvouwt.”
Professor Mason voegde eraan toe: “Vervolgens zullen we werken aan hoe we dit peptide naar de kliniek kunnen brengen. We moeten manieren vinden om het verder aan te passen, zodat het meer op medicijnen lijkt en biologische membranen kan passeren en in de hersencellen kan komen. Dit kan betekenen dat we afstappen van natuurlijk voorkomende aminozuren naar moleculen die in het laboratorium worden gemaakt.”
Dit onderzoek heeft ook implicaties voor de ziekte van Alzheimer, diabetes type 2 en andere ernstige menselijke ziekten waarbij symptomen worden veroorzaakt door verkeerde vouwing van eiwitten.
Dr. Rosa Sancho, hoofd onderzoek bij Alzheimer’s Research UK, zei: “Het vinden van manieren om te voorkomen dat alfa synucleïne toxisch wordt en hersencellen beschadigt, zou een nieuwe weg kunnen wijzen voor toekomstige medicijnen om verwoestende ziekten zoals Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes te stoppen.
“We zijn verheugd dat we dit belangrijk werk hebben ondersteund om een molecule te ontwikkelen dat kan voorkomen dat alfa synucleïne verkeerd gevouwen wordt. De molecule is getest in cellen in het laboratorium en moet verder ontwikkeld en getest worden voordat er een behandeling van kan worden gemaakt. Dit proces zal een aantal jaren duren, maar het is een veelbelovende ontdekking die in de toekomst de weg zou kunnen effenen voor een nieuw medicijn.
“Momenteel zijn er geen ziekte modificerende behandelingen beschikbaar voor de ziekte van Parkinson of dementie met Lewy-lichaampjes, daarom is voortdurende investering in onderzoek zo belangrijk voor al diegenen die met deze ziekten moeten leven.”
Dit onderzoek werd gefinancierd door BRACE, Alzheimer’s Research UK, Engineering and Physical Sciences Research Council.
Vertaling: Andre Teirlinck