Doorbraak in belangrijkste oorzaak van blindheid

Een team van wetenschappers onder leiding van de Universiteit van Manchester heeft ontdekt dat de meest voorkomende vorm van blindheid bij volwassenen waarschijnlijk wordt veroorzaakt door het falen van ten minste één van de vijf eiwitten om het immuunsysteem te reguleren. De doorbraak zou op een dag de ontwikkeling kunnen inluiden van transformatieve behandelingen voor het ontwikkelen van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD), die alleen al in het VK 600.000 mensen treft.

Er zou ook een test kunnen komen om te bepalen welke patiënten het risico lopen de ziekte te ontwikkelen, aangezien het team schat dat 40-50% van de patiënten verhoogde niveaus van ten minste één van de vijf eiwitten heeft, hoewel er nog meer werk moet worden gedaan.

Het onderzoek, gefinancierd door Medical Research Council en een samenwerking tussen wetenschappers in Manchester, Londen en Tübingen in Duitsland, wordt vandaag (13 juli) gepubliceerd in het American Journal of Human Genetics.

De ontdekking van nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen zou wetenschappers kunnen helpen bij het ontwikkelen van therapieën die de niveaus van zogenaamde FHR-eiwitten verlagen – en daarmee het risico op het ontwikkelen of verergeren van AMD. Wetenschappers weten al lang dat ontstekingen aan de achterkant van het oog een rol spelen bij de ontwikkeling van AMD.

Een reeks genen waarvan gedacht wordt dat ze de activiteit van de complementroute reguleren – een belangrijke speler in onze immuunafweer tegen pathogenen – werden in eerder onderzoek geïdentificeerd als kandidaten die het risico van een persoon om de ziekte te ontwikkelen beïnvloeden. Tot nu toe was de rol van deze genen – complementfactor H (CFH) en complementfactor H-gerelateerd 1 tot 5 (CFHR-1 tot CFHR-5) – echter onduidelijk.

Maar door de niveaus van de producten van deze genen – FH en FHR-1 tot FHR-5-eiwitten – in 604 bloedplasmamonsters te bestuderen met behulp van een methode die massaspectrometrie wordt genoemd, kon het team voor het eerst aantonen dat alle vijf FHR-eiwitten zijn op een hoger niveau bij mensen met AMD dan bij mensen zonder.

De complementroute, die deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem, is onze eerste verdedigingslinie tegen infecties en ruimt beschadigde cellen op door ze te markeren voor vernietiging en door andere immuuncellen te rekruteren en te activeren.

Bij LMD is de complementroute aan de achterkant van het oog overgeactiveerd, wat een ongepaste en schadelijke ontstekingsreactie bevordert.

Dit is een enorm belangrijke studie voor mensen met AMD. Het meten van de niveaus van deze FHR-eiwitten is de afgelopen jaren een grote uitdaging geweest en is technisch gezien behoorlijk uitdagend omdat ze in lage niveaus in het bloed aanwezig zijn en erg op elkaar lijken. Door gebruik te maken van de modernste massaspectrometriemethoden kunnen we nu met vertrouwen deze eiwitten meten en voor het eerst laten zien wat een belangrijke, zo niet de belangrijkste factor is in hoe AMD zich ontwikkelt.

“Door state-of-the-art massaspectrometriemethoden te gebruiken, kunnen we deze eiwitten nu vol vertrouwen meten en voor het eerst laten zien wat een belangrijke, zo niet de belangrijkste factor is in hoe AMD zich ontwikkelt. “Dit opent hele nieuwe gebieden voor het verbeteren van de patiëntenzorg, door de ontwikkeling van nieuwe behandelingen gericht op deze eiwitten of door simpelweg de niveaus te monitoren om te ontdekken wie hogere niveaus van complementactivatie heeft en als zodanig voordeel zal hebben van complement-modificerende behandelingen.

“Het is belangrijk om te benadrukken dat er in de loop van de tijd studies moeten worden uitgevoerd voordat we met autoriteit kunnen zeggen dat deze eiwitten in staat zijn om risico’s te voorspellen – en dat zal tijd kosten. “We hebben vertrouwen in onze resultaten: een tweede onderzoek door Dr. Laura Lorés-Motta en Prof Anneke den Hollander aan de Radboud Universiteit in Nederland is parallel tot dezelfde conclusie gekomen over FHR-eiwitten met behulp van een andere meettechniek.”

In de vroege stadia begint LMD de achterkant van het oog te beschadigen en afzettingen te vormen, waarna de patiënten twee vormen van de ziekte ontwikkelen: natte of droge LMD. Maar het team hoopt dat in een vroeg stadium ingrijpen de voortgang kan stoppen. Dr. Valentina Cipriani, een docent statistische genomica aan de Queen Mary University of London die de data-analyse leidde, zei: “Al meer dan 15 jaar ligt de focus voor AMD op complementfactor H en het eiwit FH. Onze analyse wijst duidelijk verder dan FH.”

“Door een benadering te gebruiken die een genoombrede associatiestudie wordt genoemd en die kijkt naar genetische varianten in het genoom van mensen met en zonder de ziekte, konden we genetische varianten identificeren die zowel hogere FHR-eiwitniveaus als een verhoogd risico op AMD bepalen.”

Prof Simon Clark, Helmut Ecker bijzonder hoogleraar AMD aan de Eberhard Karls Universiteit van Tübingen, die het werk co-superviseerde, zei: “Dit markeert echt een stapsgewijze verandering in ons begrip van de drijvende mechanismen achter specifieke soorten AMD.

“Het volgt op onze oorspronkelijke ontdekking vorig jaar rond FHR-4, maar hoewel bekend is dat alle hogere niveaus van ten minste één van de vijf FHR-eiwitten geassocieerd zijn met AMD-risico, zullen niet alle patiënten hun ziekte via deze route krijgen.

“Daarom is het van vitaal belang om deze eiwitten in het bloed van patiënten te kunnen meten bij het identificeren van patiënten die ergens in de toekomst op FHR-gerichte therapieën zullen reageren.”