Zoals bij alle levende wezens worden menselijke fysiologische processen beïnvloed door circadiaanse ritmes. De verstoring van onze interne klok door een steeds meer onevenwichtige levensstijl is direct gekoppeld aan de explosie in gevallen van diabetes type 2. Door welk mechanisme? Een team van de universiteit van Genève (UNIGE) en de Universitaire Ziekenhuizen van Genève (HUG), in Zwitserland licht een tipje van de sluier: deze storing verstoort de metabolisme van lipiden in de cellen die glucose regulerende hormonen uitscheiden.
Sfingolipiden en fosfolipiden, die zich op de celmembraan bevinden, lijken bijzonder aangetast te zijn. Deze verandering in lipide profielen leidt dan tot een stijfheid van het membraan van deze cellen. Deze resultaten, te lezen in het tijdschrift PLOS Biology, geven verder bewijs van het belang van circadiane ritmes bij metabole stoornissen.
Recent bewijs suggereert dat circadiane klokken zorgen voor temporele orkestratie van lipide homeostase en een rol spelen in de pathofysiologie van metabole ziekten bij mensen, waaronder type 2 diabetes (T2D). Desalniettemin is de circadiane regulatie van het lipiden metabolisme in menselijke pancreas eilandjes niet onderzocht.
Met behulp van lipidomische analyses hebben we temporele profilering uitgevoerd in menselijke pancreas eilandjes afgeleid van 10 niet-diabetische (ND) en 6 T2D-donoren. Van de 329 gedetecteerde lipidensoorten in 8 belangrijke lipidenklassen, vertoonde 5% circadiane ritmiciteit in menselijke ND-eilandjes die in vitro waren gesynchroniseerd. Op twee tijdstippen gebaseerde lipidomische analyses in menselijke T2D-eilandjes onthulden globale en temporele veranderingen in fosfo- en sfingolipiden. Sleutelenzymen die de omzet van sfingolipiden reguleren, werden ritmisch tot expressie gebracht in ND-eilandjes en vertoonden veranderde niveaus in ND-eilandjes met verstoorde klokken en in T2D-eilandjes.
Opvallend was dat de vloeibaarheid van het celmembraan, gemeten met een Nijlrood-derivaat NR12S, verminderd was in het plasmamembraan van T2D diabetische menselijke eilandjes, in eilandjes van ND-donoren met een verstoord circadiaans uurwerk, of behandeld met sfingolipide-routemodulatoren. Bovendien leidde het remmen van de glycosfingolipide biosynthese tot een sterke vermindering van de insulinesecretie veroorzaakt door glucose of KCl, terwijl het remmen van eerdere stappen van de novo ceramide synthese resulteerde in een milder remmend effect op de insulinesecretie door ND-eilandjes.
Onze gegevens tonen aan dat circadiane klokken die werkzaam zijn in menselijke pancreas eilandjes nodig zijn voor temporele orkestratie van lipide homeostase, en dat verstoring van temporele regulatie van het lipiden metabolisme van eilandjes op T2D leidt tot veranderde insulinesecretie en membraan vloeibaarheid. Deze fenotypes werden gerecapituleerd in ND-eilandjes met verstoorde klokken.
Vertaling: Andre Teirlinck