Een kettingreactie geleid door cellen die de darmen bekleden, tipt het immuunsysteem op de aanwezigheid van de parasiet Cryptosporidium, aldus een studie onder leiding van onderzoekers van de School of Veterinary Medicine.
Om een infectie effectief te bestrijden moet het lichaam deze eerst ontdekken en moet het aangetaste weefsel signalen naar de corral sturen om de indringer te bestrijden. Meer weten over deze vroege stadia van pathogeen herkenning en respons kan voor wetenschappers van cruciaal belang zijn als het gaat om het voorkomen van infecties of het behandelen van ontstekingen en ziekten die het gevolg zijn van overactieve immuniteit.
De bedoeling van de studie, geleid door onderzoekers van de University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine was infectie met de parasiet Cryptosporidium te onderzoeken. Toen het team zocht naar de allereerste “gevaar” signalen uitgezonden door een besmette gastheer beperkten ze zich niet alleen tot een immuuncel, zoals te verwachten, maar bekeken ook de epitheelcellen langs de darmen, waar Cryptosporidium zich vestigt tijdens een infectie. Bekend als enterocyten nemen deze cellen voedingsstoffen op uit de darmen, en hier werd aangetoond dat ze dat doen om het lichaam te waarschuwen voor gevaar via de moleculaire receptor NLRP6, een onderdeel van wat bekend staat als het inflammasoom.
“Je kunt het inflammatoir systeem zien als een alarmsysteem in een huis”, zegt Boris Striepen, hoogleraar aan de afdeling Pathobiologie bij Penn Vet en senior auteur van de studie die in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences verscheen. “Het heeft verschillende componenten – zoals een camera die naar de deur kijkt, en sensoren op de vensters – en eenmaal geactiveerd versterkt het die eerste signalen om te waarschuwen voor gevaar en om te roepen op hulp. Cellen hebben deze verschillende componenten en nu hebben we misschien het duidelijkst voorbeeld tot nu toe gegeven van hoe een bepaalde receptor in de darm fungeert als een sensor voor een belangrijke darminfectie.”
Typisch, zegt Striepen, hebben onderzoekers zich gericht op immuuncellen, zoals macrofagen en dendritische cellen, als de eersten die lichaamsvreemde indringers detecteren, maar deze nieuwe bevinding onderstreept dat cellen die normaal niet beschouwd worden als onderdeel van het immuunsysteem – in dit geval de darm epitheelcellen – een sleutelrol spelen in de lancering van een immuunrespons.
“Er is een groeiende hoeveelheid literatuur waarin de epitheelcellen gewaardeerd worden als helpers van het immuunsysteem,” zegt Adam Sateriale, hoofdauteur van de krant die postdoc was in Striepen’s lab en nu zijn eigen lab leidt aan het Francis Crick Institute in Londen. “Ze lijken een eerste verdedigingslinie tegen infectie te zijn.”
In het lab van Striepen is veel aandacht besteed aan Cryptosporidium, een belangrijke oorzaak van diarree die dodelijk kan zijn voor jonge kinderen in arme gebieden over de hele wereld. Cryptosporidium vormt ook een bedreiging voor mensen in betere werelddelen waaronder de helft van alle uitbarstingen van door water overgedragen ziekten in de Verenigde Staten. In de dieren geneeskunde staat het erom bekend kalveren te infecteren en hun groei te belemmeren. Deze infecties hebben geen effectieve behandeling en geen vaccin.
In het huidig werk hebben Striepen, Sateriale en collega’s geprofiteerd van een natuurlijk voorkomende soort muis Cryptosporidium dat in veel opzichten de menselijke situatie benadert. Terwijl de onderzoekers wisten dat T-cellen de parasiet in latere stadia helpen bestrijden, gingen ze op zoek naar aanwijzingen over wat er eerst gebeurde.
Een belangrijke aanwijzing is het ongelukkig verband tussen ondervoeding en Cryptosporidium infectie. Vroege infectie met Cryptosporidium en ontsteking van de darm die daarmee gepaard gaat maakt kinderen vatbaar voor ondervoeding en groeiachterstand; tegelijkertijd zijn die kinderen vatbaarder. Dit kan leiden tot een neerwaartse spiraal, waardoor kinderen een groter risico lopen op dodelijke afloop. De mechanismen achter dit fenomeen zijn niet duidelijk.
“Dat bracht ons ertoe te denken dat misschien enkele van de gevaar detectie mechanismen die ontstekingen in de darmen kunnen veroorzaken ook een rol spelen bij de grotere context van deze infectie ” voegt Striepen eraan toe.
Samen inspireerden deze koppelingen het onderzoeksteam om het inflammasoom nader te onderzoeken en de impact ervan op het verloop van infectie in hun muis model, nader te bekijken. Ze deden dit door een belangrijk onderdeel van het inflammasoom, een enzym genaamd caspase-1, te verwijderen. “Het blijkt dat dieren die dat misten veel hogere infectieniveaus hadden “, zegt Sateriale.
Verder onderzoek toonde aan dat muizen zonder caspase-1 alleen in de darm epitheelcellen hoge infecties vertoonden wat de cruciale rol van deze cellen aantoont.
In overeenstemming met dit idee, toonde het door Penn Vet geleid team aan dat uit een verscheidenheid aan kandidaat receptoren, alleen het verlies van de NLRP6-receptor leidt tot het niet beheersen van de infectie. NLRP6 is een receptor die beperkt is tot epitheel barrières die voorheen verband hielden met het detecteren en onderhouden van het intestinaal microbioom, bacteriën die van nature de darm koloniseren. Uit experimenten bleek echter dat muizen nooit blootgesteld aan bacteriën en dus zonder microbioom ook hun inflammasoom op infectie met Cryptosporidium activeerden – een teken dat dit aspect van gevaar signalering plaatsvindt als directe reactie op parasitaire infectie en,onafhankelijk van de darmbacteriële gemeenschap.
Om na te gaan hoe het uitlokken van het intestinaal inflammasoom leidde tot een effectieve reactie, keken de onderzoekers naar enkele van de signaalmoleculen, of cytokinen, meestal geassocieerd met de activering van inflammasoom. Ze vonden dat infectie leidt tot het vrijkomen van IL-18, bij die dieren die deze cytokine missen of het vermogen om het af te geven, wat wijst op een ernstigere infectie.
“En als je IL-18 weer toevoegt, kun je deze muizen redden”, zegt Sateriale bijna de gevolgen van infectie omkerend.
Striepen, Sateriale en collega’s zijn van mening dat er nog veel meer werk aan de winkel is om een vaccin tegen Cryptosporidium te vinden. Maar ze zeggen dat hun bevindingen helpen bij het belichten van belangrijke aspecten van het samenspel tussen de parasiet, het immuunsysteem en de ontstekingsreactie.
Verder kijken ze naar de latere stadia van Cryptosporidiuminfectie om te zien hoe de gastheer het met succes bedwingt. “Nu we begrijpen hoe een infectie wordt gedetecteerd, willen we de mechanismen waardoor het wordt bestuurd blootleggen”, zegt Sateriale.” Nadat het systeem een parasiet voelt, wat wordt er gedaan om zijn groei te beperken en te doden? ”
Vertaling: Andre Teirlinck