Het cholesterolgehalte van de cel is bepalend voor de vetregulatie en dus voor de vetstofwisseling van het hele organisme. Dat heeft een onderzoeksteam van de Universiteit van Basel nu aangetoond. Het team ontdekte dat een specifieke receptor het cholesterolgehalte in de cel regelt en daarmee de vetstofwisseling van het organisme.
Onze cellen ontvangen continu externe signalen, die via het celmembraan de cel in worden gestuurd om in de celkern te worden verwerkt. In het celmembraan worden verschillende signaalroutes gevonden. Een daarvan is de zogenaamde Hedgehog-signaleringsroute die bijzonder belangrijk is in alle meercellige organismen, inclusief de mens. Bij ziekten zoals kanker en diabetes is deze signaalroute verstoord.
De onderzoeksgroep van professor Anne Spang aan het Biozentrum van de Universiteit van Basel heeft nu de Hedgehog-signaleringsroute in de nematode C. elegans nauwkeuriger bestudeerd en de rol van een specifieke receptor verder ontcijferd. Hun bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in Nature Communications.
In hun onderzoek richtten de onderzoekers zich op een receptor genaamd “Patched”, die zich op de buitenste celwand bevindt en verantwoordelijk is voor signaaltransductie. Hun doel was om de functie van Patched in celsignalering op te helderen. Ze merkten op dat wormen met een geïnactiveerde Patched-receptor klein blijven en geen lichaamsvet ophopen.
Wanneer de aaltjes met actief Patched worden voorzien van cholesterolrijke voeding, wordt het overtollige cholesterol normaal gesproken weer de cel uit getransporteerd. Bij wormen, waarbij de receptor Patched geblokkeerd is, werkt deze cholesterolverwijdering niet meer en als gevolg daarvan hoopt cholesterol zich op in de cel. Zo kon het onderzoeksteam aantonen dat Patched verantwoordelijk is voor de cholesterolexport uit de cel. Het was echter nog steeds onduidelijk waarom deze wormen geen lichaamsvet ophoopten.
Ook hier vond het onderzoeksteam een antwoord op: de verhoogde concentratie cholesterol zorgt ervoor dat de kleinste vetdeeltjes in het celmembraan, de lipiden, verstijven en zo de membraanstijfheid bevorderen. “Door deze verstijving kunnen de cellen geen vetopslaande lipidedruppeltjes meer vormen”, zegt Anne Spang. “Dit betekent dat het vet niet beschikbaar is voor de cel. Als gevolg hiervan mist het hele organisme vet, wat een essentiële energiebron is. Onder deze omstandigheden kan de worm geen lichaamsvet ophopen en op de lange termijn niet overleven.”
Bij wormen die geen extra cholesterol krijgen, blijft het membraan flexibel en wordt het vetmetabolisme niet verstoord. De wormen vormen normale vetdruppeltjes in de cellen en hun organisme kan lichaamsvet ophopen. De wormen groeien tot een normale grootte. “Zo reguleert de receptor Patched niet alleen de Hedgehog-signaleringsroute en het cholesterolgehalte van de cel, maar ook het lipidenmetabolisme in het hele organisme.”
De studie biedt niet alleen een nieuw begrip van de Hedgehog-signaleringsroute, maar toont ook aan dat de Patched-receptor het cholesterolgehalte en dus het lipidenmetabolisme in de cel regelt. Cholesterol heeft een sterke invloed op de membraanfunctie en daarom heeft de regulatie ervan door Patched een allround betekenis voor het transport in en uit het celmembraan. In het laatste gevolg heeft Patched effect op het hele organisme. Bovendien maakt de interactie tussen cholesterol- en vetstofwisseling duidelijk hoe het organisme de cholesterol precies moet reguleren om op de lange termijn te overleven.