Volgens een nieuwe studie door onderzoekers van het Indian Institute of Science (IISc ) kan een medicijn, dat wordt gebruikt om astma en allergieën te behandelen, zich binden aan een cruciaal eiwit dat wordt geproduceerd door het virus SARS-CoV-2 en dit blokkeren, en de virale replicatie in menselijke immuuncellen verminderen.
Het medicijn montelukast is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en bestaat al meer dan 20 jaar en wordt meestal voorgeschreven om ontstekingen te verminderen die worden veroorzaakt door aandoeningen zoals astma, hooikoorts en netelroos.
In de studie gepubliceerd in eLife laten de onderzoekers zien dat het medicijn sterk bindt aan één uiteinde (‘C-terminal’) van een SARS-CoV-2-eiwit genaamd Nsp1, dat één van de eerste virale eiwitten is die in de menselijke cellen worden losgelaten. Dit eiwit kan binden aan ribosomen – de proteïne-makende machinerie – in onze immuuncellen en de synthese van vitale eiwitten die nodig zijn voor het immuunsysteem afsluiten, waardoor het verzwakt. Door zich op Nsp1 te richten, kan de schade die door het virus wordt aangericht dus worden verminderd.
“De mutatiesnelheid in dit eiwit, met name het C-terminaal gebied, is erg laag in vergelijking met de rest van de virale eiwitten”, legt Tanweer Hussain, universitair docent bij de afdeling Moleculaire Reproductie, Ontwikkeling en Genetica (MRDG), IISc, uit. Aangezien Nsp1 waarschijnlijk grotendeels onveranderd blijft in alle varianten van het virus die opduiken, wordt verwacht dat geneesmiddelen die op deze regio zijn gericht, tegen al dergelijke varianten werken, voegt hij eraan toe.
Hussain en zijn team gebruikten voor het eerst computationele modellering om meer dan 1.600 door de FDA goedgekeurde medicijnen te screenen om degenen te vinden die sterk aan Nsp1 bonden. Hieruit konden ze een tiental medicijnen op de shortlist zetten, waaronder montelukast en saquinavir, een anti-hiv-medicijn. “De moleculair dynamische simulaties genereren veel gegevens, in het bereik van terabytes, en helpen om de stabiliteit van het medicijn gebonden eiwitmolecuul te achterhalen. Het was een uitdaging om deze te analyseren en vast te stellen welke medicijnen in de cel werken”, zegt Mohammad Afsar, voormalig projectwetenschapper bij MRDG, momenteel postdoc aan de Universiteit van Texas in Austin, en hoofdauteur van het onderzoek.
In samenwerking met de groep van Sandeep Eswarappa, universitair hoofddocent bij de afdeling Biochemie, kweekte het team van Hussain vervolgens menselijke cellen in het laboratorium die specifiek Nsp1 produceerden, behandelde ze met montelukast en saquinavir afzonderlijk, en ontdekte dat alleen montelukast in staat was om de remming van eiwitsynthese door Nsp1.
“Er zijn twee aspecten [om te overwegen]: de ene is affiniteit en de andere is stabiliteit”, legt Afsar uit. Dit betekent dat het medicijn niet alleen sterk moet binden aan het virale eiwit, maar ook voldoende lang gebonden moet blijven om te voorkomen dat het eiwit de gastheercel aantast, voegt hij eraan toe. “Het anti-HIV-medicijn (saquinavir) vertoonde een goede affiniteit, maar geen goede stabiliteit.” Montelukast, aan de andere kant, bleek sterk en stabiel te binden aan Nsp1, waardoor de gastheercellen de normale eiwitsynthese konden hervatten.
Het laboratorium van Hussain testte vervolgens het effect van het medicijn op levende virussen, in de Bio-Safety Level 3 (BSL-3) faciliteit van het Center for Infectious Disease Research (CIDR), IISc, in samenwerking met Shashank Tripathi, assistent-professor bij CIDR, en zijn team. Ze ontdekten dat het medicijn de virale aantallen in geïnfecteerde cellen in de cultuur kon verminderen.
“Klinici hebben geprobeerd het medicijn te gebruiken … en er zijn rapporten die zeiden dat montelukast de ziekenhuisopname bij COVID-19-patiënten verminderde”, zegt Hussain, eraan toevoegend dat de exacte mechanismen waarmee het werkt nog steeds volledig moeten worden begrepen. Zijn team is van plan om met chemici samen te werken om te zien of ze de structuur van het medicijn kunnen wijzigen om het krachtiger te maken tegen SARS-CoV-2. Ze zijn ook van plan door te gaan met zoeken naar vergelijkbare medicijnen met een sterke antivirale activiteit.
Auteur: – Ranjini Raghunath
Vertaling: Andre Teirlinck