Lang voor het begin van dementie zijn er aanwijzingen voor een verhoogde activiteit van het immuunsysteem van de hersenen. Tot deze conclusie komen onderzoekers van DZNE en het Universitair Ziekenhuis Bonn (UKB) op basis van een onderzoek onder meer dan 1.000 oudere volwassenen. Hiervoor werden verschillende eiwitten gemeten in het hersenvocht: ze dienden als zogenaamde biomarkers die ontstekingsprocessen van het zenuwstelsel aanduiden. Het bleek dat sommige van deze moleculen onderdeel lijken te zijn van een schadebeheersingsprogramma van het immuunsysteem, dat nuttig zou kunnen zijn voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. De onderzoeksresultaten zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift “Neuron”.
De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat het immuunsysteem van de hersenen en de daarmee samenhangende ontstekingsprocessen – ook wel ‘neuro-inflammatie’ genoemd – in belangrijke mate bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Met het oog hierop analyseerden de wetenschappers verschillende immunologische biomarkers die worden gekenmerkt door een goede detecteerbaarheid in het hersenvocht en reproduceerbare resultaten. “Het was al bekend dat deze markers wijzen op immuunprocessen in het kader van de ziekte van Alzheimer. Hoe deze markers zich verhouden tot hersenvolume, cognitieve prestaties en andere parameters was echter niet zo uitgebreid bestudeerd als we nu hebben gedaan”, legt prof. Michael Heneka uit, die de huidige studie leidde tijdens zijn lange ambtstermijn bij DZNE en UKB. Sinds begin dit jaar is hij directeur van het Luxembourg Centre for Systems Biomedicine.
“We hebben ontdekt dat sommige van deze ontstekingsmarkers opvallend zijn, zelfs als er nog geen symptomen van dementie zijn”, zegt Heneka. “Op basis van de gegevens die we tot nu toe hebben, kunnen we de doorlooptijd op dit moment niet specificeren. Maar mijn inschatting is dat het zeker tien tot twintig jaar is.”
Uitgebreide database
Het startpunt voor de onderzoeken waren gegevens uit de zogenaamde DELCODE-studie, waarin de DZNE in samenwerking met verschillende universitaire ziekenhuizen in heel Duitsland onderzoek doet naar dementie en het voorstadium ervan. Het huidige onderzoeksproject omvatte bevindingen van ongeveer 300 vrouwen en mannen, allemaal ouder dan 60 jaar. Deze groep omvatte cognitief normale volwassenen, personen met geheugenproblemen van verschillende gradaties van ernst en ook mensen met dementie van het type Alzheimer. Monsters van cerebrospinale vloeistof en gestandaardiseerde geheugentests waren beschikbaar van alle deelnemers aan de studie, en van de meeste van hen werden magnetische resonantiebeelden van de hersenen genomen. Voor elke studiedeelnemer omvatten de gegevens het baseline-onderzoek en ten minste één follow-up een jaar later. Voor sommige proefpersonen strekten de bevindingen zich uit over meerdere follow-ups over een periode van maximaal vijf jaar.
Opvallend, zelfs zonder dementie
“Er zijn gevestigde biomarkers voor amyloïde en tau. Dit zijn eiwitten die zich bij de ziekte van Alzheimer ophopen in de hersenen en ook kunnen worden gedetecteerd in het hersenvocht. Hun niveaus veranderen meestal zelfs voordat de symptomen van dementie optreden, wat wordt beschouwd als een teken van processen voor neuronale schade. We wilden weten of ontstekingsmarkers op een vergelijkbare manier reageren”, zegt Dr. Frederic Brosseron, een wetenschapper bij DZNE en een van de eerste auteurs van de huidige publicatie in “Neuron”. “In feite hebben we ontdekt dat de meeste ontstekingsmarkers verhoogd zijn, vooral wanneer een marker voor neuronale schade verhoogd is. Dit geldt ook als deze personen nog geen symptomen van dementie vertonen. De ontstekingsmarkers die we hebben geregistreerd, zijn dus bijzonder nuttig voor het bestuderen van neuro-inflammatie in vroege stadia van de ziekte.”
Bewijs voor neuroprotectie
Twee van deze markers in het bijzonder – eiwitten die behoren tot de “TAM-receptorfamilie” – lijken verband te houden met een programma voor schadebeheersing. Bij studiedeelnemers met een bijzonder niveau van deze hoge markers, was het hersenvolume relatief groot en namen de cognitieve functies in de loop van de tijd langzamer af. Om deze bevindingen te verifiëren, evalueerde Heneka’s team gegevens van een studiecohort van ACE Alzheimer Center Barcelona met meer dan 700 volwassenen, waarvan de meeste met een milde cognitieve stoornis. Deze analyse bevestigde de resultaten van het DELCODE-onderzoek.
“Ontstekingsprocessen zijn niet per se slecht, maar eerder een normale, beschermende reactie van het immuunsysteem op bedreigende prikkels, vooral in het begin. Maar ze mogen niet te lang meegaan, daarom moeten ze gereguleerd worden”, zegt Heneka. Van TAM-familie-eiwitten is bekend dat ze de immuunrespons beïnvloeden en de verwijdering van cellulair afval bevorderen, legt hij uit. “Het ondersteunen van deze beschermende functie zou een interessante benadering zijn voor farmaceutisch onderzoek. Hier zie ik mogelijkheden voor toepassing van de markers die we hebben geïdentificeerd. Voor de vroege detectie van dementie in de reguliere zorg is het meten van deze markers te complex. Maar bij het testen van nieuwe medicijnen in klinische onderzoeken zijn er andere technische opties. In onderzoeken zijn indicatoren nodig om te beoordelen of interventies werken en of geteste medicijnen effectief zijn. De TAM-markeringen kunnen daarbij heel goed van pas komen.”
https://www.dzne.de
https://www.ukbonn.de/patient_innen/international/english/
https://www.cell.com/neuron/home
https://wwwen.uni.lu/lcsb
https://www.dzne.de/en/research/studies/clinical-studies/delcode/
https://www.fundacioace.com/en