Darmkankercellen met een tekort aan p53, een van de belangrijkste controle-eiwitten in celgroei, activeren een bepaalde metabole route om zich aan te passen aan het gebrek aan zuurstof en voedingsstoffen in de tumor. Statines, die vaak worden voorgeschreven om cholesterol te verlagen, blokkeren deze metabole route en veroorzaken sterfte van de kankercellen, zoals wetenschappers van het Duitse Cancer Research Center (DKFZ) nu hebben ontdekt. De onderzoekers zijn nu van plan om deze potentiële behandelingsstrategie nader te onderzoeken in kankercellen en dierexperimenten.
Zodra een tumor een bepaalde grootte heeft bereikt, staan de kankercellen voor een bijzondere uitdaging: op een ongeorganiseerde manier groeien, hebben tumoren geen bloedvaten, wat leidt tot zuurstof- en voedingsstoffengebrek in de tumor. “Kankercellen moeten hun hele metabolisme volledig reorganiseren om zich aan dit tekort aan te passen,” verklaarde Almut Schulze, een expert op het gebied van metabolisme bij DKFZ.
In haar huidige werk onderzocht Schulze aanwijzingen dat het belangrijke controle-eiwit en tumorsuppressor p53 een cruciale rol speelt bij de aanpassing aan tekorten. Schulze en haar team onderzochten p53-deficiënte darmkankercellen om erachter te komen hoe p53 daadwerkelijk van invloed is op metabole aanpassing.
Om de deficiënte omgeving in een kankertumor in een petrischaal na te bootsen, lieten de onderzoekers de kankercellen groeien tot kleine sferoïden. Darmkankercellen met intacte p53 aangepast aan de deficiënte omgeving door hun groei te beperken. Daarentegen bleven de p53-deficiënte tumorcellen in de sferoïden groeien zoals voorheen, waardoor een metabole route werd geactiveerd die bekend staat als de mevalonaatroute, die de cellen voorzag van cholesterol, een belangrijke celmembraancomponent.
De mevalonaatroute kan worden geremd met behulp van statines, die veel voorkomende cholesterolverlagende middelen zijn. Behandeling met statines induceerde in feite apoptose in de deficiënte omgeving binnen de p53-deficiënte microtumoren. Microtumoren met intact p53 daarentegen reageerden niet op de behandeling.
Schulze en haar team hebben ook een andere manier gevonden waarop p53-deficiënte darmkankercellen zich hebben aangepast aan de tekortkomingen: de geactiveerde mevalonaatroute bevorderde ook de synthese van ubiquinon, een belangrijk onderdeel in elektronentransport in de ademhalingsketen. In deficiënte omgevingen zijn kankercellen zwaarder afhankelijk van deze stof – ook co-enzym Q10 genoemd – om nieuw DNA te synthetiseren.
“Kankercellen met een tekort aan p53 gebruiken de mevalonaatroute om celademhaling te bevorderen en toegang te krijgen tot belangrijke celcomponenten, waardoor hun overleving wordt gewaarborgd. Vanuit het oogpunt van een oncoloog is het bijzonder interessant dat deze metabole route gemakkelijk te remmen is met statines, waardoor we om een gemeenschappelijk medicijn te gebruiken om apoptose in de kankercellen te induceren, “verklaarde Almut Schulze. “Dit is echter alleen van toepassing onder de specifieke omstandigheden van tekort die in een tumor heersen,” voegde ze eraan toe. “Dat betekent dat statines moeten worden gecombineerd met middelen die deze metabole stress bevorderen, zoals geneesmiddelen die de vorming van nieuwe bloedvaten remmen.” Schulze hoopt deze nieuwe behandelingsstrategie zo snel mogelijk op tumorcellen en in dierexperimenten te testen.
Irem Kaymak, Carina R. Maier, Werner Schmitz, Andrew, D. Campbell, Beatrice Dankworth, Carsten P. Ade, Susanne Walz, Madelon Paauwe, Charis Kalogirou, Hecham Marouf, Mathias T. Rosenfeldt, David M. Gay, Grace H. McGregor, Owen J. Sansom en Almut Schulze: Mevalonate pathway biedt ubiquinone aan 1 handhaven synthese en overleving van pyrimidine in kankercellen met p53-deficiëntie die worden blootgesteld aan metabole stress.
Cancer Research 2019, DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-19-0650
Bron: persbericht Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ