Volgens het algemeen aanvaard model wordt de ziekte van Alzheimer gekenmerkt door een onontkombare reeks, van de ophoping van giftige eiwitten in de hersenen tot dementie, als gevolg van neurodegeneratie. Hoewel deze deterministische volgorde soms waar is, lijkt dit niet voor alle patiënten het geval te zijn.
Bovendien hebben de teleurstellende resultaten van recent op de markt gebrachte geneesmiddelen de noodzaak onderstreept om deze ziekte, die bijna 10 miljoen mensen in Europa treft, te heroverwegen. Een Europees consortium van artsen en wetenschappers, geleid door de Universiteit van Genève (UNIGE) en de Universitaire Ziekenhuizen van Genève (HUG), in Zwitserland, waar ook INSERM in Frankrijk deel van uitmaakt, heeft de gegevens geanalyseerd die zijn gepresenteerd in bijna 200 eerder gepubliceerde onderzoeken.
Verre van een monolithische ziekte te zijn waarbij dezelfde oorzaken dezelfde effecten hebben, stelt deze analyse een indeling van patiënten voor in drie groepen, elk met zijn eigen dynamiek. Daarnaast pleit het onderzoeksteam voor een verhoogde inspanning om risicopersonen te screenen, om zo vroeg mogelijk preventieve maatregelen te kunnen nemen. Dit werk, te lezen in het tijdschrift Nature Reviews Neuroscience, stelt een diepgaande paradigma verschuiving voor in de manier waarop de ziekte van Alzheimer wordt begrepen.
De ziekte van Alzheimer wordt meestal beschreven als een reeks van vier stappen: een afzetting van amyloïde verschijnt in de hersenschors, vervolgens neemt het hypergefosforyleerde tau-eiwit toe en aggregeert het in neuronen. Ze veroorzaken dan neurodegeneratie en uiteindelijk cognitieve achteruitgang, met geheugenverlies als eerste symptoom. Het eerste medicijn dat zich richt op de afzetting van amyloïde plaques in de hersenen, een paar maanden geleden goedgekeurd door de Europese en Amerikaanse regelgevende instanties, is echter relatief teleurstellend gebleken.
“Maar als we de ziekte van Alzheimer beschouwen als een opeenvolging van biologische gebeurtenissen, had het veel effectiever moeten zijn”, legt Giovanni Frisoni uit, professor in de afdeling Heraanpassing en Geriatrie van de UNIGE-faculteit Geneeskunde en directeur van het HUG Memory Center , die dit werk regisseerde. “Het stoppen van de productie van bèta-amyloïde met een medicijn zou logischerwijs neuronaal verlies en dus geheugenverlies moeten onderbreken, wat niet massaal is waargenomen.
Verder hebben we geconstateerd dat sommige mensen met amyloïde geen cognitieve symptomen ontwikkelen. Wat beschermt hun hersenen tegen neurotoxiciteit?”
Niet één, maar drie ziekten.
Om beter te begrijpen waarom het deterministisch model van de ziekte in sommige gevallen wel en in andere niet wordt gevonden, voerden de wetenschappers een systematisch literatuuronderzoek uit, waarvan sommige artikelen dit model bevestigen, terwijl andere het weerleggen. “Ons interpretatiekader toonde aan dat de ziekte van Alzheimer complexer is dan het lijkt”, vervolgt hij.
Daniele Altomare, een onderzoeker in de groep van Giovanni Frisoni, die aan dit werk heeft deelgenomen: “Er kunnen drie groepen patiënten worden onderscheiden op basis van hun risicofactoren, de kenmerken van hun ziekte en hun klinisch lot.”
De cascade voorspelling wordt dus alleen bevestigd in één van deze drie groepen, waar patiënten een erfelijke genetische mutatie dragen die bekend staat als “autosomaal dominant”. Gelukkig is deze mutatie zeldzaam, omdat het leidt tot de systematische ontwikkeling van een vroege cognitieve stoornis (tussen 30 en 50 jaar). In de sporadische vorm verschilt de ontwikkeling van symptomen van cognitieve stoornissen al naar gelang de aan- of afwezigheid van een genetische variatie, het “e4 allele” van het APOE-gen, dat een belangrijke risicofactor lijkt te zijn: tweederde van de dragers zal inderdaad, vroeg of laat de symptomen van de ziekte van Alzheimer vertonen. De derde groep bestaat uit mensen zonder bijbehorende genetische mutatie voor wie de aanwezigheid van neurotoxische eiwitten een belangrijke, maar niet unieke risicofactor lijkt te zijn. “De helft van onze patiënten behoort tot deze derde groep”, benadrukt Giovanni Frisoni. “Ons probabilistisch model suggereert daarom dat alle genetische en omgeving risicofactoren moeten worden overwogen. Cognitieve stoornissen ontwikkelen zich wanneer hun gewicht de veerkracht van de hersenen overwint, die zelf wordt bepaald door beschermende factoren van genetische en ecologische oorsprong.”
Zoals in het geval van hart- en vaatziekten.
Bij patiënten met hart- en vaatziekten leidt het voorkomen van risico’s (hypertensie, obesitas, enz.) bij mensen die nog nooit een hartaanval of beroerte hebben gehad, tot een zeer significante vermindering van het aantal gevallen in de volgende jaren. Daarentegen levert een dergelijke behandeling na een beroerte of hartaanval slechts minimale voordelen op in termen van herstel. “Naar onze mening zou dezelfde redenering moeten gelden voor de ziekte van Alzheimer: het is essentieel om mensen die risico lopen te behandelen voordat symptomen optreden.”
Het identificeren van mensen die risico lopen, vereiste tot nu toe dure en invasieve procedures zoals positron emissietomografie (PET)-scans en lumbaalpuncties. Maar de recente ontwikkeling van instrumenten die de aanwezigheid van bèta-amyloïde en hypergefosforyleerd tau in het bloed kunnen detecteren, gaat hier verandering in brengen en zou de opname van een dergelijke screening in routinecontroles mogelijk maken. “Hoewel het patiëntenbeheer niet van de ene op de andere dag zal veranderen, zal een meer gedetailleerd begrip van de biologische mechanismen die aan het werk zijn, het mogelijk maken om preciezere onderzoeksprotocollen te ontwikkelen die rekening houden met de verschillende vormen van de ziekte van Alzheimer”, zeggen de auteurs. Deze analyse ligt in lijn met het werk van professor Bruno Dubois bij INSERM, co-auteur van deze studie, gericht op het toepassen van nauwkeurige klinische diagnostische criteria. “In de komende jaren hopen we preventieve en therapeutische strategieën aan te passen aan elk individu, in plaats van volgens een gestandaardiseerd protocol te werken dat zijn beperkingen al heeft laten zien.”
Vertaling: Andre Teirlinck