Het eiwit apolipoproteïne E (APOE) speelt een sleutelrol in het hele lichaam. Het helpt cholesterol en andere vetmoleculen of lipiden te transporteren. Het gen dat APOE produceert, is er in een paar verschillende varianten. De meest voorkomende heet APOE3.
De meest beruchte is APOE4, dat al lang in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op dementie bij de ziekte van Alzheimer. Mensen die één kopie van het APOE4-gen erven, hebben een tot vier keer groter risico om dementie door de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. Het overerven van twee exemplaren van APOE4 verhoogt het risico tot twaalfvoudig. Maar ondanks jaren van studie weten wetenschappers weinig over hoe APOE4 het menselijk brein beïnvloedt en het risico op dementie verhoogt.
Uit eerder onderzoek door Dr. Li-Huei Tsai van het Massachusetts Institute of Technology en anderen bleek dat APOE4 het risico op Alzheimer zou kunnen verhogen door het lipiden metabolisme in bepaalde hersencellen te veranderen. Maar de onderliggende details van het proces bleven onduidelijk.
Om op deze bevindingen voort te bouwen, voerde het team een meervoudig onderzoek uit dat de gen activiteit van alle belangrijke celtypen in post-mortem menselijk hersenweefsel beoordeelde van 32 mannen en vrouwen die één, twee of geen kopieën van het APOE4-gen hadden. De resultaten zijn op 24 november 2022 gepubliceerd in Nature.
De onderzoekers ontdekten dat APOE4 de gen expressie beïnvloedde in alle gemeten celtypen. Het team heeft vervolgens genen die verband houden met cholesterol en andere lipiden nader bekeken. Cholesterol producerende genen werden overdreven tot expressie gebracht en cholesterol transporterende genen ontregeld in hersencellen die oligo dendrocyten worden genoemd met het APOE4-gen. Oligodendrocyten worden gevonden in de hersenen en het ruggenmerg. Ze maken en onderhouden een vetachtige substantie genaamd myeline die lange zenuwvezels omringt en isoleert. De afwijkingen waren extremer in oligoden drocyten met twee exemplaren van APOE4 in plaats van één.
Om beter te begrijpen hoe APOE4 oligo dendrocyten beïnvloedt, creëerden de wetenschappers laboratoriumculturen van de cellen met en zonder het APOE4-gen. Oligo dendrocyten met APOE4 hadden de neiging om abnormale hoeveelheden cholesterol in hun cellen op te hopen, in plaats van het te gebruiken om gezonde myeline omhulsels rond zenuwvezels te maken. Toen de wetenschappers post-mortem menselijke hersenen onderzochten, merkten ze op dat myeline omhulsels de neiging hadden minder en dunner te zijn in hersenen die het APOE4-gen droegen.
De wetenschappers gebruikten vervolgens modelsystemen om te testen of APOE4-gerelateerde afwijkingen kunnen worden teruggedraaid via medicijnen die de cholesterolverwerking beïnvloeden. Ze ontdekten dat een medicijn genaamd cyclodextrine, dat cholesteroltransport bevordert, de opbouw van cholesterol verminderde en de vorming van myeline schede verbeterde in gekweekte oligo dendrocyten. Het deed hetzelfde bij muizen met twee exemplaren van APOE4. De muizen presteerden ook iets beter in leer- en geheugentaken na behandeling met het medicijn.
Deze bevindingen openen nieuwe wegen voor het verkennen van de onderliggende mechanismen van dementie bij de ziekte van Alzheimer en voor het ontwerpen van potentiële therapieën.
“Het is bemoedigend dat we een manier hebben gezien om de oligo dendrocyten functie en myelinisatie te redden in laboratorium- en muismodellen”, zegt Tsai. “Ik heb het gevoel dat ontregeling van lipiden een zeer fundamentele biologie zou kunnen zijn die ten grondslag ligt aan veel van de pathologie die we waarnemen.”
— door Vicki Contie
vertaling Andre Teirlinck