Onderzoekers onder leiding van Azusa Inoue van het RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS) in Japan hebben een gen ontdekt dat verantwoordelijk is voor prenatale sterfte wanneer essentiële transgenerationele instructies ontbreken in eicellen. De studie, gepubliceerd op 28 april in Genes & Development, toont aan dat bij muizen mislukte epigenetische onderdrukking van een X-chromosoomgen genaamd Xist leidt tot een miskraam en ontwikkelingsstoornissen.
“Deze studie identificeerde genen die cruciaal zijn voor de ontwikkeling van de foetus en waarvan de expressie wordt gecontroleerd door histonmodificaties die van eieren naar de volgende generatie worden overgedragen”, zegt Inoue. “De bevindingen hebben implicaties voor het begrijpen van onvruchtbaarheid en het ontwikkelen van behandelingen.”
Om embryo’s normaal te laten ontwikkelen, moeten ei- en zaadcellen belangrijke biologische instructies krijgen voordat ze elkaar ontmoeten. Zodra een eicel is bevrucht, vertellen sommige van deze instructies dat genen moeten worden in- of uitgeschakeld, afhankelijk van of ze van de moeder of de vader komen. Dit proces wordt genomische imprinting genoemd en is de focus van de nieuwe studie.
Wanneer wijzigingen in genexpressie worden doorgegeven aan de volgende generatie, worden ze transgenerationele epigenetische veranderingen genoemd omdat het erfelijke veranderingen zijn, ook al blijft de DNA-code ongewijzigd. Inoue en zijn team hebben een specifieke reeks transgenerationele epigenetische instructies bestudeerd die aan eicellen worden gegeven, histon H3 lysine 27 (H3K27) trimethylering. In eerdere studies vonden ze dat het voorkomen van deze instructies leidde tot prenatale sterfte, met name voor mannelijke embryo’s, en ook tot vergrote placenta’s bij de moeders. De nieuwe studie vroeg of die resultaten direct gerelateerd waren aan mislukte imprinting.
De studie begon met het uitschakelen van een gen dat nodig is voor H3K27-trimethylering in eieren, zodat de transgenerationele instructies niet konden worden gegeven. Vervolgens voegde het team een knock-out van het Xist-gen toe aan deze eieren. Omdat het mannelijke nageslacht de neiging had te overlijden, vermoedden de onderzoekers dat de boosdoener een gen op het geslachtschromosoom was. Het blijkt dat er negen maternale genen zijn waarvan bekend is dat ze worden onderdrukt in embryo’s ten gunste van degenen met een vaderlijke oorsprong. En er is er maar één, Xist, op het X-chromosoom.
De resultaten waren bijna zoals verwacht. Prenatale sterfte was sterk verminderd, en de mannelijke dodelijkheid was verdwenen na het uitschakelen van Xist. Hieruit bleek dat mislukte Xist-imprinting de reden was voor de prenatale sterfte. De placenta was echter nog vergroot. Redenerend dat dit waarschijnlijk te maken had met overmatige expressie van de andere acht genen die niet konden worden ingeprent, creëerde het team acht verschillende deletiemutanten in de dubbele knock-out-embryo’s. Ze ontdekten dat dit voor drie van de genen resulteerde in placenta’s van normale grootte.
“We zijn erin geslaagd ontwikkelingsstoornissen te genezen in een muismodel dat anders lijdt aan prenatale letaliteit en misvorming van de placenta vanwege het ontbreken van transgenerationele epigenetische instructies van moeders”, zegt Inoue. De onderzoekers zijn van plan meer experimenten uit te voeren om te bepalen hoe deze specifieke biologische instructies tot stand komen bij het maken van eicellen en of omgevingsfactoren het proces kunnen beïnvloeden.
Vertaling: Andre Teirlinck