De gevolgen van vroege blootstelling aan hormoonverstoorders

Onderzoekers van Inserm, het Universitair Ziekenhuis van Lille en de Universiteit van Lille, in het Lille Neuroscience and Cognition-laboratorium, hebben een van de mechanismen ontdekt waarmee hormoonontregelaars de ontwikkeling van de reproductieve functies van individuen vanaf de geboorte kunnen veranderen. Op neuronaal niveau observeerden ze bij dieren hoe blootstelling aan lage doses bisfenol A (een bekende hormoonontregelaar) enkele dagen na de geboorte de integratie van GnRH-neuronen in hun neurale circuit verstoort en hun regulerende activiteit van reproductieve functies verandert. De resultaten van deze studie zijn gepubliceerd in het tijdschrift Nature Neuroscience.

Bij zoogdieren wordt de voortplanting gereguleerd door GnRH-neuronen, een populatie van neuronen die tijdens de embryonale ontwikkeling in de neus verschijnen en vervolgens naar de hersenen migreren naar de hypothalamus. Deze neuronen zijn bij de geboorte goed ingeburgerd in de hersenen en zullen alle processen controleren die verband houden met reproductieve functies: puberteit, het verwerven van
secundaire geslachtskenmerken en vruchtbaarheid op volwassen leeftijd.

Om hun functies uit te voeren, moeten GnRH-neuronen zich omringen met een ander type neurale cel: astrocyten. Het koppelen van deze aan neuronen in GnRH is een beslissende stap voor hun integratie in het neurale netwerk. De ontmoeting tussen deze twee soorten cellen vindt plaats tijdens de zogenaamde “mini-puberteit” -periode, die een week na de geboorte bij zoogdieren begint, wanneer de GnRH-neuronen voor het eerst worden geactiveerd (dit is wanneer ze de eerste afscheiding van geslachtshormonen hebben). ).

“Het niet integreren van neuronen in GnRH tijdens de mini-puberteit kan leiden tot een aanleg om puberteits- en/of vruchtbaarheidsstoornissen te ontwikkelen, maar kan ook de hersenontwikkeling aantasten en zo leiden tot een verminderd functioneren. leer- of stofwisselingsstoornissen zoals overgewicht”, legt Vincent Prévot uit. , onderzoeksdirecteur bij Inserm en de laatste auteur van de studie.

Maar hoe vindt deze ontmoeting tussen GnRH-neuronen en astrocyten plaats? Volgens de resultaten van dit werk komen astrocyten daar niet toevallig aan, maar reageren ze op moleculaire signalen die door neuronen worden uitgezonden naar GnRH, die ze rekruteren zodra ze in de hypothalamus verschijnen.

Vroege blootstelling aan bisfenol A verhindert communicatie tussen GnRH-neuronen en astrocyten
Om verder te gaan, wilden de onderzoekers het belang begrijpen van deze ontmoeting tussen astrocyten en GnRH-neuronen voor de ontwikkeling van reproductieve functies bij zoogdieren tijdens de periode van mini-puberteit. Met recente studies die aantonen dat het neurale netwerk van GnRH bijzonder gevoelig is voor hormoonontregelaars en dat er een verband bestaat tussen deze laatste en puberteitsstoornissen, zijn onderzoekers geïnteresseerd in de impact van blootstelling aan een van deze hormoonontregelaars, bisfenol A, bij ratten.

Bisfenol A is een verbinding die wordt gebruikt bij de industriële vervaardiging van kunststoffen, waarvan het hormoonontregelende karakter tegenwoordig algemeen wordt erkend. Het wordt bijvoorbeeld gebruikt bij de vervaardiging van voedselcontainers zoals flessen en babyflessen. Het wordt ook aangetroffen in beschermende films aan de binnenkant van blikjes en blikjes, en op kassabonnen waar het als ontwikkelaar wordt gebruikt. In Frankrijk is bisfenol A sinds 2015 verboden in babyflessen en andere voedselverpakkingen. Het is vervangen door vervangingsmiddelen zoals bisfenol S of BPS of bisfenol B of BPB, wat ook vragen oproept over hun veiligheid.
“Ondanks het verbod is bisfenol A nog steeds aanwezig in ons milieu vanwege de langzame afbraak van plastic afval, maar ook omdat het wordt aangetroffen in voedselcontainers die vóór 2015 zijn gekocht en die zijn opgeslagen. Bij het recyclen van afval kon het bisfenol A in kunststoffen van voor 2015 ook teruggevonden worden in nieuwe producten”, legt Vincent Prévot uit.

Gedurende de 10 dagen na de geboorte werden vrouwelijke ratten geïnjecteerd met een lage dosis bisfenol A. Met behulp van een astrocytenlabelingtechniek merkten de onderzoekers op dat onder het effect van bisfenol A astrocyten zich niet permanent hechten aan GnRH-neuronen. De afwezigheid van een dergelijke associatie tussen deze zenuwcellen resulteert dan in een vertraagde puberteit en een afwezigheid van een oestruscyclus bij volwassen ratten (gelijk aan de menstruatiecyclus bij vrouwen), wat suggereert dat de reproductieve functies zijn aangetast.

“Onze resultaten wekken het idee op dat vroege blootstelling aan chemicaliën in contact met voedsel, zoals bisfenol A, het begin van de puberteit kan verstoren en een blijvende invloed kan hebben op reproductieve functies, door neuronen te remmen voor GnRH om, in de hypothalamus, een omgeving te bouwen passend en noodzakelijk zijn voor hun rol als dirigent van vruchtbaarheid ”, legt Ariane Sharif uit, hoofddocent aan de universiteit van Lille, die de studie mede leidde.

In navolging van dit werk proberen wetenschappers nu het precieze mechanisme te begrijpen waarmee bisfenol A de communicatie tussen GnRH-neuronen en astrocyten verhindert. Een van de hypothesen die naar voren zijn gebracht, is dat bisfenol A direct zou kunnen werken op astrocytreceptoren en zou kunnen voorkomen dat ze zich hechten aan GnRH-neuronen. Het onderzoeksteam is ook geïnteresseerd in de werking van bisfenol A op DNA en de sporen die het daar kan achterlaten.

www.inserm.fr

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00960-z