Geschat wordt dat het aantal kankergevallen wereldwijd tegen 2040 zal verdubbelen. Dit maakt het zoeken naar genen die kanker veroorzaken nog belangrijker. Een team van onderzoekers van de Universiteit van Bern en Inselspital, Universitair Ziekenhuis Bern, heeft nu algoritmen ontwikkeld die de zoektocht naar “kankergenen” in een slecht begrepen deel van ons genoom enorm vereenvoudigen.
Kanker wordt veroorzaakt door mutaties in het genoom van cellen. Gemuteerde cellen groeien op een ongecontroleerde manier, passen zich aan nieuwe omstandigheden aan en kunnen ontsnappen aan de afweermechanismen van het lichaam. Om deze reden richten onderzoekers zich steeds meer op de genetica van tumoren. Kijkend naar het genetische profiel van deze kwaadaardige cellen helpt ons om te begrijpen hoe een kanker zich ontwikkelt en wat zijn verspreiding drijft. Dit kan ook aanwijzingen bieden voor therapeutische doelen. De jacht op gemuteerde genen, die kanker veroorzaken – zogenaamde ‘drivergenen’, wordt mogelijk gemaakt door de nieuwste technologieën voor DNA-sequencing.
De stuurgenen in tumoren worden geïdentificeerd op basis van hun patronen van genetische mutaties door middel van geavanceerde algoritmen. Een dergelijke gevoelige methode moet zorgvuldig worden gekalibreerd. “Denk aan de weegschaal in uw huis, die van tijd tot tijd moet worden aangepast om het juiste gewicht te tonen. Op dezelfde manier moeten methoden om naar stuurgenen te zoeken worden gekalibreerd met behulp van” benchmarks “, dat wil zeggen sets van bekende kankergenen “, zegt Rory Johnson. Hij voert zijn onderzoek uit bij de afdeling BioMedisch onderzoek van de Universiteit van Bern (DBMR) en het Inselspital, Universitair Ziekenhuis Bern en is lid van het National Center of Competence in Research RNA & Disease. Zijn groep heeft een dataset van genen samengesteld, die het zoeken van onderzoekers naar nieuwe kankerbestuurdergenen aanzienlijk vergemakkelijkt. Hun studie is zojuist gepubliceerd in het Nature Journal “Communications Biology”.
Kankergenen in de “donkere materie” van ons genoom
De term “donkere materie” van ons genoom verwijst naar de meer dan 95% ervan, die geen instructies bevat voor het bouwen van eiwitten. Talrijke studies geven aan dat een deel van deze “donkere materie”, lange niet-coderende RNA’s of “lncRNA’s” genoemd, een belangrijke rol spelen bij tumorigenese en kankerprogressie. Als we DNA (deoxyribonucleïnezuur) beschouwen als de vaste blauwdruk voor een organisme, dan vertegenwoordigt RNA (ribonucleïnezuur) een “realtime” uitlezing van die blauwdruk die dynamisch verandert in reactie op de behoeften van de cel en het organisme. De biologische rollen en moleculaire mechanismen van slechts een kleine fractie van deze lncRNA’s zijn tot op heden bestudeerd. “Kanker-lncRNA’s die tumoren uitlokken vormen een opwindende nieuwe focus voor de ontwikkeling van kankertherapieën”, zegt Andrés Lanzos, eerste auteur van de studie van de DBMR en Inselspital, Universitair Ziekenhuis Bern en NCCR RNA & Disease.
Kankeronderzoekers hebben hun inspanningen traditioneel gericht op de ongeveer 19.000 “klassieke” eiwitcoderende genen in het menselijk genoom. Voor deze genen bestaat er al lang een benchmark, bestaande uit genen waarvan bekend is dat ze een rol spelen bij tumorigenese en kankerontwikkeling. Het team onder leiding van Rory Johnson is gericht op het zoeken naar lncRNA’s voor kanker met behulp van kaarten van tumormutaties van het International Cancer Genome Consortium. Hiervoor hebben de onderzoekers statistische methoden ontwikkeld om lncRNA’s van kanker te identificeren. Ze wilden de nauwkeurigheid van deze nieuwe methoden kalibreren met behulp van een benchmark zoals het geval is voor klassieke eiwitcoderende genen. Voor dit doel heeft het team een lijst samengesteld van 122 lange niet-coderende RNA’s die met groot vertrouwen bij kanker zijn betrokken.
Hoogwaardige voorspellingen mogelijk
“Deze dataset van 122 kanker-lncRNA’s is al op vele manieren een onschatbare bron gebleken”, zegt Johnson. Het team heeft het gebruikt om hun algoritmen te kalibreren voor het ontdekken van lncRNA voor kanker, en het heeft al aangetoond dat dergelijke algoritmen voorspellingen van hoge kwaliteit maken, waaronder tientallen volledig nieuwe lncRNA’s voor kanker. Hun “ExInAtor” -algoritme is al met succes gebruikt voor de inspanningen van het International Cancer Genome Consortium, dat zojuist hun resultaten heeft gepubliceerd in een reeks artikelen in het tijdschrift Nature en elders. Bij dit grootschalige project was ook Mark Rubin betrokken, directeur van de afdeling BioMedical Research (DBMR) van de Universiteit van Bern en het Inselpital, Universitair Ziekenhuis Bern.
“We zijn ervan overtuigd dat deze gendataset een unieke bron is om de eigenschappen van deze slecht begrepen klasse van lncRNA-genen beter te begrijpen”, legt Johnson uit. “Enerzijds zou dit onderzoekers moeten helpen hun methoden voor het zoeken naar kanker-lncRNA’s te verfijnen, zodat we de lijst van kanker-lncRNA’s kunnen uitbreiden, en anderzijds hopen we dat dit de ontwikkeling mogelijk maakt van een nieuwe generatie gepersonaliseerde therapieën voor kankerpatiënten “, voegt hij eraan toe.