Wetenschappers uit Japan laten zien hoe het intranasaal afgeleverde oxytocine derivaat kan worden gebruikt om de ziekte van Alzheimer te behandelen.
De ziekte van Alzheimer (AD), gekenmerkt door een ophoping van β-amyloïde-eiwit (Aβ) in hersenweefsel, is een belangrijke oorzaak van dementie. Onderzoekers van de Tokyo University of Science hebben eerder gerapporteerd over de door oxytocine geïnduceerde omkering van verminderde synaptische plasticiteit veroorzaakt door amyloïde β-peptide (25-35) (Aβ25-35). Ze laten nu zien dat een oxytocine derivaat met modificaties om de hersenperfusie te verbeteren, door Aβ25-35 geïnduceerde cognitieve stoornissen bij muizen kan omkeren.
De cognitieve achteruitgang en geheugenverlies waargenomen bij de ziekte van Alzheimer (AD) wordt toegeschreven aan de accumulatie van β-amyloïde eiwit (Aβ), dat de neurale functie in de hersenen schaadt. Experimenten hebben aangetoond dat oxytocine, een peptide hormoon dat voornamelijk verantwoordelijk is voor de bevalling, hechting en borstvoeding, ook het cognitief gedrag in het centrale zenuwstelsel (CZS) van knaagdieren reguleert. Deze bevinding, samen met de identificatie van oxytocine receptoren in CZS-neuronen, heeft de interesse aangewakkerd voor de mogelijke rol van oxytocine bij het omkeren van geheugenverlies dat verband houdt met cognitieve stoornissen zoals AD.
Peptiden zoals oxytocine worden echter gekenmerkt door een zwakke doorlaatbaarheid van de bloed-hersen barrière en kunnen dus alleen efficiënt aan de hersenen worden afgeleverd via intra cerebro ventriculaire (ICV) toediening. ICV is echter een invasieve techniek die onpraktisch is om klinisch te implementeren.
Het afleveren van peptiden aan het CZS via intranasale (IN) toediening is een levensvatbare klinische optie. Prof. Chikamasa Yamashita van de Tokyo University of Science patenteerde onlangs een methode om de efficiëntie van de afgifte van peptiden aan de hersenen te verhogen, door cel penetrerende peptiden (CPP’s) en een penetratie versnellende sequentie (PAS) te introduceren door middel van structurele modificaties. Eerder werk had bevestigd dat zowel CPP’s als de PAS de neus-tot-hersenen afgifte route ten goede komen. Nu heeft een groep onderzoekers, geleid door prof. Akiyoshi Saitoh en prof. Jun-Ichiro Oka, deze benadering gebruikt om een oxytocine derivaat te bereiden: PAS-CPPs-oxytocine. Hun bevindingen werden op 19 september 2022 online gepubliceerd in Neuropsychopharmacology Reports.
“We hebben eerder aangetoond dat oxytocine de door amyloïde ?-peptide (25-35) (A?25-35) geïnduceerde verslechtering van synaptische plasticiteit bij knaagdieren omkeert. We wilden zien of PAS-CPP’s-oxytocine efficiënter aan de muizenhersenen zou kunnen worden geleverd voor klinische toepassing, en of het cognitief functioneel gedrag bij muizen verbetert”, zegt prof. Oka
De groep ontwikkelde eerst een A&β25-35-peptide-geïnduceerd geheugenverlies model door Aβ25-35 aan de muizenhersenen toe te dienen met behulp van ICV-afgifte. In de loop van het onderzoek werden de ruimtelijke werk- en ruimtelijke referentie geheugens van deze muizen geëvalueerd met behulp van de Y-maze en Morris water maze (MWM) tests. Na te hebben bevestigd dat het geheugen was aangetast bij muizen met een Aβ25-35-stoornis, werden PAS-CPP’s-oxytocine en natieve oxytocine toegediend met respectievelijk de IN- en ICV-routes, om te zien of het leren en het geheugen verbeterden bij de behandelde muizen. Ten slotte werd de verdeling van het IN-toegediende oxytocine derivaat in hersenweefsel geprofileerd door beeldvorming van een fluorescerend oxytocine derivaat.
De resultaten van dit onderzoek waren veelbelovend! De gelabelde PAS-CPPs-oxytocine vertoonde distributie door de muizenhersenen na de IN-toediening. Terwijl de ICV-toediening van natieve oxytocine de testresultaten verbeterde in zowel de Y-doolhof- als de MWM-test, leverde de IN toegediende PAS-CPPs-oxytocine geheugen verbeterende effecten op in de Y-doolhof test. Prof. Oka begroet de ontdekking van het team en zegt: “Mijn team is de eerste die aantoont dat het oxytocine derivaat de door A?25-35 geïnduceerde geheugenstoornis bij muizen kan verbeteren. Dit suggereert dat oxytocine kan helpen de cognitieve achteruitgang die we zien bij de ziekte van Alzheimer te verminderen.”
Waarom zijn deze bevindingen klinisch bruikbaar? Prof. Oka legt de bredere implicaties van hun werk uit: “Het oxytocine derivaat komt de hersenen efficiënter binnen. Bovendien, aangezien IN-toediening een niet-invasieve procedure is, zou deze gewijzigde versie van het hormoon mogelijk een klinisch levensvatbare behandeling voor de ziekte van Alzheimer kunnen zijn.”
Referentie:
Titel van het oorspronkelijk document: Intracerebroventricular administration of oxytocin and intranasal administration of the oxytocin derivative improve β-amyloid peptide (25-35)-induced memory impairment in mice
Tijdschrift: Neuropsychopharmacology Reports
DOI: 10.1002/npr2.12292
Vertaling: Andre Teirlinck