De ziekte van Alzheimer komt vooral voor bij ouderen, maar de manier waarop leeftijdsgerelateerde veranderingen in de lipidensamenstelling de regulatie van biologische processen beïnvloeden, is nog steeds niet goed begrepen. Er zijn verbanden vastgesteld tussen een verstoorde lipidenbalans en ziekte, waarbij veranderingen in de lipiden de vorming van amyloïde plaques, een kenmerk van de ziekte van Alzheimer, doen toenemen. Deze onbalans inspireerde onderzoekers van de Universiteit van Aarhus in Denemarken om de rol te onderzoeken van lipiden die de celmembranen van hersencellen vormen.
In Biointerphases, door AIP Publishing, rapporteren de onderzoekers over de belangrijke rol die lipiden kunnen spelen bij het reguleren van C99, een eiwit in de amyloïde route, en ziekteprogressie. Lipiden zijn meestal over het hoofd gezien vanuit therapeutisch oogpunt, waarschijnlijk omdat hun invloed op de biologische functie nog niet volledig wordt begrepen.
Giftige amyloïde plaques worden gevormd in de hersenen wanneer een reeks enzymen het eiwit APP, dat zich in het neuronale celmembraan bevindt, splitsen om C99 te vormen, dat op zijn beurt wordt gesplitst om het amyloïde-bèta-peptide vrij te maken dat plaques kan vormen.
Zowel C99 als APP kunnen zichzelf tegen splitsing beschermen door homodimeren te vormen, een eiwit dat bestaat uit twee identieke polypeptideketens. De interactie tussen C99-moleculen wordt gereguleerd door lipiden die het membraan vormen waarin het eiwit zit.
“We hebben aangetoond dat een verandering in het cholesterolgehalte van het neuronale celmembraan kan veranderen hoe de C99 dimeriseert”, zegt Amanda Dyrholm Stange, een van de auteurs. “Ons werk suggereert dat leeftijdsgerelateerde veranderingen in het cholesterolgehalte in het membraan de C99-C99-interactie verzwakken, wat bijgevolg het ‘beschermende’ effect van het dimerisatieproces vermindert, wat leidt tot de hypothese waarom er meer giftige amyloïde-bèta-peptiden vrijkomen in de bejaarden.”
Therapeutica voor de ziekte van Alzheimer hebben momenteel “een zeer hoog percentage mislukkingen, en er zijn gedurende een zeer lange periode geen therapieën ontwikkeld, dus een nieuwe strategie is hard nodig”, zei co-auteur Nils Anton Berlund. “Pogingen om de samenstelling van het lipidemembraan te moduleren zou een geheel nieuwe klasse van therapieën voor de ziekte van Alzheimer zijn, maar ook enorm uitdagend zonder bijwerkingen.”
De onderzoekers veronderstellen dat het de moeite waard kan zijn om de strategie te verschuiven van het richten op eiwitten naar in plaats daarvan het richten op de lipideconcentratie van membranen.
“We hopen dat ons werk ertoe zal leiden dat de farmaceutische/biotechnologische sector lipidenmodulatie kiest als een middel om zich te richten op de ontwikkeling van geneesmiddelen, omdat deze veranderingen in de lipidensamenstelling niet alleen verband houden met de ziekte van Alzheimer, maar met een groot aantal ziekten – van diabetes tot hart- en vaatziekten ‘, zegt co-auteur Birgit Schiøtt. “We hopen ook dat het zal leiden tot meer onderzoek en financiering voor het begrijpen van de fundamentele wetenschap achter de mogelijke regulerende rollen van lipiden.”