Onderzoekers van UNIGE en HUG konden het verband aantonen tussen verstoringen van de circadiane klok in pancreascellen en diabetes type 2 en deze verstoringen corrigeren.
Het circadiane kloksysteem (van het Latijnse ‘circa diem’, ongeveer een dag) stelt de organismen in staat om te anticiperen op periodieke veranderingen van de geofysische tijd en zich aan te passen aan deze veranderingen.
Bijna alle cellen in ons lichaam bestaan uit moleculaire klokken die metabolische functies reguleren en synchroniseren met een 24-uurs cyclus van dag-nachtveranderingen. Tegenwoordig blijkt uit steeds meer bewijs dat verstoringen in onze interne klokken als gevolg van frequente tijdzonewijzigingen, onregelmatige werkschema’s of veroudering, een significante invloed hebben op de ontwikkeling van metabole ziekten bij de mens, inclusief diabetes type 2.
Dergelijke stoornissen lijken de goede werking van de cellen in het eilandje van de pancreas te verhinderen die insuline en glucagon afscheiden, de hormonen die de bloedsuikerspiegel reguleren. Door de pancreascellen van diabetische menselijke donoren van het type 2 te vergelijken met die van gezonde mensen, konden onderzoekers van de Universiteit van Genève (UNIGE) en van de Universitaire Ziekenhuizen van Genève (HUG), Zwitserland, voor het eerst aantonen dat de eilandjescellen van de pancreas afkomstig van de type 2 diabetische menselijke donoren dragen gecompromitteerde circadiane oscillatoren.
De verstoring van de circadiane klokken ging gepaard met de verstoring van hormoonafscheiding. Bovendien slaagden de onderzoekers er met behulp van klokmodulator-molecuul genaamd Nobiletin, geëxtraheerd uit citroenschil in, in het ‘repareren’ van de verstoorde cellulaire klokken en in gedeeltelijk herstel van de eilandcelfunctie. Deze resultaten, gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten, geven een eerste inzicht in een innovatieve aanpak voor diabeteszorg.
Twee jaar geleden heeft het team onder leiding van Charna Dibner, hoofdonderzoeker bij de afdelingen Geneeskunde en Celfysiologie en Metabolisme, en Diabetes Center van de UNIGE Faculteit der Geneeskunde en bij HUG al aangetoond dat bij knaagdieren de verstoring van pancreasklokken leidde tot verstoorde insuline en glucagonafscheiding, waardoor het ontstaan van diabetes werd bevorderd. Maar wat is de situatie bij mensen? “We hadden ook eerder opgemerkt dat als de klokken van menselijke pancreascellen in vitro kunstmatig werden verstoord in de celcultuur, de secretie van de belangrijkste eilandhormonen – insuline en glucagon – in gevaar kwam”, zegt Volodymyr Petrenko, een onderzoeker in het laboratorium van Dr. Dibner en de eerste auteur van deze publicaties. Daarom was onze volgende stap, die we hier rapporteren, om te ontrafelen of de circadiane ritmes verstoord waren in menselijke pancreatische eilandjes bij diabetes type 2, en, zo ja, hoe zou deze verstoring de eilandjesfunctie beïnvloeden. ”
Met behulp van gecombineerde bioluminescentie-fluorescentie time-lapse microscopie, een technologie waarmee de moleculaire klokactiviteit in levende cellen zeer nauwkeurig in de tijd kan worden gevolgd, vergeleken de wetenschappers het gedrag van de pancreascel van diabetes type-2 donoren en die van gezonde personen gedurende de dag. “Het vonnis is onbetwistbaar”, zegt Charna Dibner. De biologische ritmes van de eilandjescellen bij diabetes type 2 vertonen zowel verminderde amplitudes van circadiane oscillaties als slechte synchronisatiecapaciteit. Als gevolg hiervan wordt de hormoonafscheiding niet meer gecoördineerd. Bovendien waren de defecten in de temporele coördinatie van insuline en glucagonafscheiding die werden waargenomen bij patiënten met diabetes type 2 vergelijkbaar met die gemeten in gezonde eilandjescellen met een kunstmatig verstoorde circadiane klok. ”
Circadiane klokken vertegenwoordigen de dagelijkse cycli die de verschillende cellulaire functies besturen. Er zijn verschillende in elkaar grijpende niveaus van synchronisatie van deze klokken, waarvan de belangrijkste licht is, die met name de centrale klok regelt die zich in de cerebrale hypothalamus bevindt. Net als een dirigent in het orkest regelt het perifere klokken in organen en cellen. De laatste zijn daarom gedeeltelijk centraal gereguleerd, maar functioneren verschillend in elk orgaan, en zelfs in elke cel, afhankelijk van hun functies. “Alvleeskliercellen zijn ook onderworpen aan het ritme van vasten en voedselinname, en aan een strakke hormonale regulatie”, zegt Charna Dibner. “Door alle regulatieniveaus te coördineren, kunnen metabolische functies daarom worden geoptimaliseerd. Klokkenderegulatie in het eilandje van de pancreas leidt tot een gecompromitteerde functie: ze anticiperen niet langer op van voedsel afgeleide signalen. Inderdaad, als je hetzelfde voedsel eet, maar ‘s nachts in plaats van overdag, kun je veel sneller aankomen door een suboptimale reactie van je metabolisme.’
Stap twee van hun onderzoek: de wetenschappers uit Genève gebruikten Nobiletin, een klein klokmodulatiemolecuul – een natuurlijk ingrediënt van citroenschil waarvan de invloed op circadiane klokken recent is ontdekt – om de klokken opnieuw te synchroniseren. “Door in te werken op een van de kernklokcomponenten, wordt de amplitude van de oscillaties in de menselijke eilandjes efficiënt gereset”, zegt Volodymyr Petrenko. “En zodra we de klokken weer synchroon kregen, zagen we ook een verbetering van de insulinesecretie.”
“Dit is het eerste bewijs van het principe dat het repareren van gecompromitteerde circadiane klokken kan helpen bij het verbeteren van de functie van de hormoonsecretie van de eilandjes van de pancreas”, zegt Charna Dibner. “We zullen doorgaan met het verkennen van dit reparatiemechanisme in vivo, eerst in diermodellen. Onze samenleving ervaart een epidemische groei van stofwisselingsziekten, gelijktijdig met verschoven werk- en eetschema’s en gebrek aan slaap. Door de verstoorde moleculaire klokken opnieuw te synchroniseren, hetzij door gepersonaliseerd eten en trainingsschema’s of met behulp van klokmodulator-moleculen, hopen we uiteindelijk een innovatieve oplossing te kunnen bieden voor een epidemisch metabolisch probleem dat een steeds groter deel van de wereld treft bevolking. .”
Persbericht Universiteit van Geneve