Een betere diagnose en behandeling van de ongeneeslijke oogziekte leeftijdsgebonden maculaire degeneratie is een stap dichterbij, dankzij de ontdekking van nieuwe genetische handtekeningen van de ziekte. Wetenschappers van het Garvan Institute of Medical Research, de University of Melbourne, het Menzies Institute for Medical Research van de University of Tasmania en het Centre for Eye Research Australia, herprogrammeerden stamcellen om modellen van zieke oogcellen te maken en analyseerden vervolgens DNA, RNA en eiwitten om de genetische aanwijzingen te lokaliseren.
“We hebben de manier getest waarop verschillen in de genen van mensen invloed hebben op de cellen die betrokken zijn bij leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Op de kleinste schaal hebben we specifieke soorten cellen verengd om de genetische markers van deze ziekte te lokaliseren”, zegt hoofdauteur professor Joseph Powell, Pillar Director of Cellular Science bij Garvan. “Dit is de basis van precisiegeneeskunde, waar we vervolgens kunnen kijken welke therapieën het meest effectief kunnen zijn voor iemands genetische ziekteprofiel.”
Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, of AMD is de progressieve verslechtering van de maculaire – een gebied in het midden van het netvlies en naar de achterkant van het oog – wat leidt tot mogelijke verslechtering of verlies van centraal zicht. Ongeveer een op de zeven Australiërs ouder dan 50 jaar wordt getroffen en ongeveer 15 procent van de 80-plussers heeft verlies van gezichtsvermogen of blindheid.
De onderliggende oorzaken van de achteruitgang blijven ongrijpbaar, maar genetische en omgevingsfactoren dragen bij. Risicofactoren zijn leeftijd, familiegeschiedenis en roken.
Het nieuwe onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications.
Stamcellen de sleutel tot specifieke genetische aanwijzingen
De onderzoekers namen huidmonsters van 79 deelnemers met en zonder het late stadium van AMD, geografische atrofie genaamd. Hun huidcellen werden geherprogrammeerd om terug te keren naar stamcellen die geïnduceerde pluripotente stamcellen worden genoemd, en vervolgens geleid met moleculaire signalen om retinale pigmentepitheelcellen te worden, de cellen die worden aangetast bij AMD.
Retinale pigmentepitheelcellen bekleden de achterkant van het netvlies en zijn essentieel voor de gezondheid en het functioneren van het netvlies. Hun degeneratie wordt geassocieerd met de dood van fotoreceptoren, dit zijn lichtgevoelige neuronen in het netvlies die visuele signalen naar de hersenen sturen en verantwoordelijk zijn voor het verlies van gezichtsvermogen bij AMD.
Analyse van 127.600 cellen onthulde 439 moleculaire handtekeningen geassocieerd met AMD, waarvan 43 potentiële nieuwe genvarianten. De geïdentificeerde sleutelroutes werden vervolgens in de cellen getest en onthulden verschillen in de energieproducerende mitochondriën tussen gezonde en AMD-cellen, waardoor mitochondriale eiwitten als potentiële doelen worden beschouwd om het beloop van AMD te voorkomen of te veranderen.
De moleculaire handtekeningen kunnen worden gebruikt voor het screenen van behandelingen met patiëntspecifieke cellen in een schaaltje.
“Uiteindelijk zijn we geïnteresseerd in het matchen van het genetische profiel van een patiënt met het beste medicijn voor die patiënt. We moeten testen hoe ze werken in cellen die relevant zijn voor de ziekte”, zegt co-lead van de studie professor Alice Pébay van de Universiteit van Melbourne.
Het bouwen van een programma van genetische oorzaken van ziekten
Professor Powell en co-hoofdauteurs Professor Pébay, en Professor Alex Hewitt van het Menzies Institute for Medical Research in Tasmania en het Centre for Eye Research Australia, hebben een langdurige samenwerking om de onderliggende genetische oorzaken van complexe menselijke ziekten te onderzoeken.
“We hebben een onderzoeksprogramma opgezet waarbij we geïnteresseerd zijn in stamcelstudies om ziekten op zeer grote schaal te modelleren om screening te doen voor toekomstige klinische proeven”, zegt professor Hewitt.
In een andere recente studie ontdekten de onderzoekers genetische handtekeningen van glaucoom – een degeneratieve oogziekte die blindheid veroorzaakt – met behulp van stamcelmodellen van het netvlies en de oogzenuw.
De onderzoekers richten hun aandacht ook op de genetische oorzaken van Parkinson en hart- en vaatziekten.