Antidepressivum schaadt babyneuronen in gekweekte mini-hersenen

Eén van stamcellen afgeleid model voor het ontwikkelen van hersenen kan een snelle test mogelijk maken van geneesmiddelen en chemicaliën op  ontwikkelings neurotoxiciteit

Onderzoekers van Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health hebben van stamcellen afgeleide “mini-hersenen” gebruikt om schadelijke bijwerkingen van een veel voorkomend medicijn op de zich ontwikkelende hersenen te detecteren.  Mini-hersenen zijn miniatuur menselijke hersenmodellen, ontwikkeld met menselijke cellen en nauwelijks zichtbaar voor het menselijk oog, waarvan de cellulaire mechanismen van het ontwikkelend menselijk brein nabootsen .

De wetenschappers, die hun bevindingen op 21 februari ll. hebben gepubliceerd in Frontiers in Cellular Neuroscience, gebruikten de mini-hersenen om aan te duiden dat het veel voorkomend antidepressivum paroxetine de groei van synapsen of verbindingspunten tussen neuronen onderdrukt en leidt tot een significante afname ervan in een belangrijke steuncelpopulatie. Paroxetine wordt o.a. verkocht onder de merknamen Paxil en Seroxat.

Paroxetine, dat momenteel de placenta kan passeren bij zwangere vrouwen wordt geleverd met een waarschuwing tegen gebruik tijdens de vroege zwangerschap, grotendeels te wijten aan een bekend risico op hart- en longafwijkingen. Sommige epidemiologische studies suggereren dat paroxetine het risico op autisme verhoogt. De nieuwe bevindingen zullen de bezorgdheid over de effecten op het zich ontwikkelende brein van dit medicijn waarschijnlijk vergroten, en anderen in zijn klasse.

De auteurs van de studie zeggen dat de bevindingen suggereren dat de in het laboratorium gekweekte mini-hersenen, die ze BrainSpheres noemen, een goed alternatief zijn voor traditionele dierproeven. In het bijzonder kunnen ze bijwerkingen van medicijnen en andere chemicaliën die schadelijk zijn voor jonge hersenen onthullen.

“Er is een groeiende bezorgdheid rond epidemieën van neurologische aandoeningen, waaronder autisme, en dat dit het gevolg kan zijn van blootstelling aan gewone medicijnen of andere chemicaliën.  Traditionele dierproeven zijn zo duur geworden dat wij ze niet hebben kunnen uitvoeren zegt auteur Thomas Hartung, MD, van de Doerenkamp-Zbinden leerstoel, professor in de Afdeling voor Milieu, Gezondheid en Engineering en directeur van het Centrum voor Alternatieven voor Dierproeven aan de Bloomberg school.

Hartung en collega’s ontwikkelden de mini-hersenen om de ontwikkeling van vroege hersenen te kunnen testen. De kleine klontjes hersenweefsel worden gemaakt door cellen te nemen van volwassen mensen, vaak van de huid, en ze te transformeren in stamcellen en ze vervolgens biochemisch de stamcellen een duwtje te geven om zich te ontwikkelen in jonge hersencellen. De mini-hersenen vormen een rudimentaire hersenen achtige structuur over een periode van enkele maanden. Omdat ze zijn gemaakt van menselijke cellen, is het waarschijnlijker dat ze effecten op de menselijke hersenen kunnen voorspellen – en omdat ze in het laboratorium in massa kunnen worden geproduceerd, zijn ze veel goedkoper om mee te werken dan met dieren.

Een set diertoxicologische testen voor een enkele chemische stof kost ongeveer $ 1,4 miljoen gemiddeld, merken de auteurs op, wat verklaart waarom de de meeste chemicaliën die in medicijnen en andere consumentenproducten worden gebruikt nooit getest worden op toxiciteit. Daarentegen kosten toxiciteit testen met behulp van mini-hersenen slechts een paar duizend dollar.

In de nieuwe studie gebruikten de wetenschappers mini-hersenen om paroxetine te testen op neurologische effecten. Andere antidepressiva in zijn klasse, bekend als SSRI’s of selectieve serotonine heropname remmers, behoren tot ’s werelds meest voorgeschreven medicijnen, goed voor jaarlijks minstens honderden miljoenen recepten.

Het onderzoeksteam heeft mini-hersenen blootgesteld aan twee verschillende concentraties van paroxetine gedurende acht weken terwijl de klontjes weefsel zich ontwikkelden. Beide concentraties waren binnen het therapeutische bereik van het medicijnen voor bloedspiegels bij mensen. In de experimenten gebruikten de onderzoekers twee verschillende sets mini-hersenen, elk afgeleid van een andere stamcel.

De wetenschappers ontdekten dat terwijl paroxetine geen significant neuron dodend effect leek te hebben, bij hogere concentratie echter de niveaus verlaagden van een eiwit genaamd synaptophysin, een belangrijke component en marker van synapsen, met maximaal 80 procent. Paroxetine verminderde verder de niveaus van twee andere synaps gerelateerde markers. Evenzo  merkte het team op dat paroxetine de normale uitgroei van structuren die neurieten worden genoemd, die zich uiteindelijk ontwikkelen tot de output stengels en wortelachtige input takken van volwassen neuronen, verminderde. Ten slotte merkten de onderzoekers op dat aan paroxetine blootgestelde mini-hersenen tot 75 procent minder oligodendrocyten, de steuncellen die cruciaal zijn voor de juiste “bedrading” van de hersenen, ontwikkelden dan de controles.

Deze effecten suggereren dat het medicijn de normale vorming kan belemmeren van interconnecties tussen ontwikkelende neuronen – een resultaat dat doet denken aan autisme of andere aandoeningen.

De studie toont ook het bredere potentieel aan van testen op basis van minihersenen om nadelige effecten van medicijnen op de zich ontwikkelende hersenen te detecteren.

“In dit rapport konden we aantonen dat testen met mini-hersenen relatief subtiele neurologische effecten kan onthullen en niet alleen vanzelf sprekende effecten van chemicaliën” zegt Hartung. “Of paroxetine autisme veroorzaakt is een decennium lang debat geweest, dat niet met testen op dieren of epidemiologische analyses kon worden onderzocht. Aldus zien we mini-hersenen als technologie voor een bredere beoordeling van de risico’s van veel voorkomende geneesmiddelen en chemicaliën, inclusief deze die mogelijk bijdragen tot autisme.”

Hartung en collega’s ontvingen onlangs een subsidie van de VS Environmental Protection Agency om hun technologie te ontwikkelen als een alternatief voor dierproeven.

Persbericht Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health

vertaling: Andre Teirlinck