De onderzoekers van de Universiteit van Nagoya ontdekten dat het complementeiwit C3, dat normaal gesproken bekendstaat als een afweereiwit in het bloed, een heel andere en mogelijk veel belangrijkere functie heeft wanneer het lokaal in een tumor wordt geproduceerd. Hun studie laat zien dat juist dit lokaal aangemaakte C3 een belangrijke rol speelt bij het succes van kankerimmunotherapie, terwijl C3 dat via de lever in de bloedbaan circuleert nauwelijks invloed heeft.
Complement C3 is een zeer oud molecuul dat al voorkwam bij primitieve organismen zoals sponzen en kwallen, lang voordat een bloedsomloop bestond. Bij mensen wordt het grotendeels door de lever gemaakt en helpt het infecties te bestrijden. Tot nu toe was echter nauwelijks bekend welke functie C3 heeft wanneer het lokaal door cellen in weefsels wordt geproduceerd. De onderzoekers richtten zich op kanker-geassocieerde fibroblasten, ondersteunende cellen die zich rondom tumoren bevinden. Zij ontdekten dat deze fibroblasten C3 produceren, waardoor de tumoromgeving verandert.
Het lokaal geproduceerde C3 voorkomt dat immunosuppressieve myeloïde cellen de tumor binnendringen. Deze cellen remmen normaal gesproken de afweerreactie tegen kanker. Door hun instroom te beperken, krijgen T-cellen meer kans om tumorcellen aan te vallen, waardoor immuuntherapie, zoals behandeling met anti-PD-1-remmers, veel effectiever wordt. De onderzoekers beschouwen lokaal C3 daarom als een belangrijke regulator van de werkzaamheid van immunotherapie.
Om het verschil tussen C3 uit het bloed en C3 uit de tumor aan te tonen, voerden de onderzoekers experimenten uit met muizen. Toen de leverproductie van C3 met ongeveer 90% werd verlaagd, bleef de werking van anti-PD-1-immunotherapie vrijwel onveranderd. Toen echter de productie van C3 door fibroblasten in de tumor werd uitgeschakeld, werkte dezelfde behandeling duidelijk minder goed, ondanks dat de hoeveelheid C3 in het bloed nauwelijks afnam (ongeveer 9%). Dit laat zien dat niet de hoeveelheid C3 in het bloed, maar juist de lokale productie in de tumor bepalend is voor het behandelingsresultaat.
De onderzoekers ontdekten bovendien dat lokaal C3 wordt afgebroken tot een fragment, iC3b, dat voorkomt dat schadelijke myeloïde cellen de tumor binnendringen. Vervolgens testten zij een experimenteel middel dat dit effect van C3 nabootst. Bij tumoren die aanvankelijk niet reageerden op immunotherapie, maakte dit middel de behandeling alsnog effectief en verlengde het de overleving van de muizen aanzienlijk. Daarmee ontstaat een mogelijke nieuwe strategie om tumoren die resistent zijn tegen immuuntherapie gevoeliger te maken voor behandeling.
De onderzoekers onderzochten ook tumorweefsel van longkankerpatiënten. Patiënten met hoge C3-concentraties in het weefsel rondom de tumor hadden aanzienlijk betere behandelresultaten en een langere overleving. Ongeveer de helft van deze patiënten reageerde op immunotherapie, terwijl geen van de patiënten met lage C3-niveaus een respons liet zien. Opnieuw bleek dat de hoeveelheid C3 in het bloed geen verband hield met het behandelsucces.
De onderzoekers willen nu onderzoeken of het mogelijk is om de lokale productie van C3 in tumoren kunstmatig te verhogen en wat het beste moment is om dit tijdens de behandeling toe te passen. Daarnaast vermoeden zij dat deze nieuwe inzichten niet alleen relevant zijn voor kanker, maar ook voor andere processen waarbij lokale afweer een rol speelt, zoals wondgenezing en ontstekingen. Als vervolgonderzoek deze resultaten bevestigt, zou lokaal C3 in de toekomst kunnen dienen als biomarker om te voorspellen welke patiënten baat hebben bij immunotherapie én als aangrijpingspunt voor nieuwe behandelingen die bestaande immuuntherapie effectiever maken.
