Darmbacteriën die ‘praten’ met menselijke cellen kunnen leiden
tot nieuwe behandelingen
ROCKEFELLER UNIVERSITY
We hebben een symbiotische relatie met de triljoenen bacteriën
die in ons lichaam leven - zij helpen ons, wij helpen hen. Het
blijkt dat ze zelfs dezelfde taal spreken. Een nieuw onderzoek van
de Rockefeller University en de Icahn School of Medicine op Mt.
Sinai suggereert dat deze nieuw ontdekte raakvlakken de deur kunnen
openen naar een "gemanipuleerde" darmflora die therapeutisch
gunstige effecten op ziektes kunnen hebben.
"We noemen het mimicry," zegt Sean Brady, directeur van
Rockefeller University's Laboratory of Genetically Encoded Small
Molecules, waar het onderzoek werd uitgevoerd. De doorbraak is
beschreven in een papier dat deze week in het tijdschrift Nature
wordt gepubliceerd.
Brady en co-onderzoeker Louis Cohen constateerden dat bacteriën
en menselijke cellen, hoewel ze op vele manieren verschillend zijn,
in principe dezelfde chemische taal spreken, gebaseerd op moleculen
die liganden genoemd worden. Op basis daarvan ontwikkelden zij een
methode waarbij bacteriën genetische gemanipuleerd worden om
moleculen te produceren die het potentieel hebben om bepaalde
stoornissen te behandelen doordat ze het menselijke metabolisme
veranderen. Door hun systeem te testen op muizen leidde dit, bij de
dieren, door invoering van gemodificeerde darmbacteriën tot
verminderde bloedglucosespiegels en andere metabolische
veranderingen.
Moleculaire nabootsing
De werkwijze omvat de lock-and-key relatie van liganden, die
binden zich aan receptoren op de membranen van menselijke cellen om
specifieke biologische effecten te produceren. In dit geval bootsen
de bacterie afgeleide moleculen menselijke liganden na, die zich
binden aan een klasse van receptoren bekend als GPCR's, G-eiwit
gekoppelde receptoren.
Veel van de GPCR's zijn betrokken bij metabolische ziekten, zegt
Brady, en zijn de meest voorkomende doelen van de medicijnen
therapie. En ze zijn gunstig aanwezig in het maagdarmkanaal, waar
ook de darmbacteriën worden gevonden. "Als je met bacteriën gaat
praten," zegt Brady, “dan is dat de juiste plek.” (Darmbacteriën
maken deel uit van de microbiome, de grotere gemeenschap van
microben die in en op het menselijk lichaam bestaan.)
Cohen en Brady hebben in hun werk darmbacteriën ontwikkeld om
specifieke liganden, N-acylamiden, te produceren die zich binden met
een specifieke menselijke receptor, GPR 119, waarvan bekend is dat
die betrokken is bij de regulering van glucose en de eetlust en
waarvan eerder bekend was dat het een therapeutisch doel is bij de
behandeling van diabetes en obesitas. De bacteriële liganden die ze
hebben gecreëerd, bleken bijna structureel identiek te zijn aan de
menselijke liganden, zegt Cohen, een assistent professor in
gastro-enterologie van de Icahn School of Medicine op Mt. Sinaï.
Manipulatie van het systeem
Onder de voordelen van het werken met bacteriën, zegt Cohen, die
vijf jaar in Brady's laboratorium doorbracht als medewerker van het
Rockefeller's Clinical Scholars Program, is dat hun genen
gemakkelijker te manipuleren zijn dan menselijke genen en er is al
veel meer bekend over hen. “Al de genen voor alle bacteriën in ons
zijn op een bepaald moment gesequenced', zegt hij.
In eerdere projecten hebben onderzoekers in Brady's laboratorium
microbes uit aarde gewonnen op zoek naar natuurlijk voorkomende
therapeutische middelen. In dit geval begon Cohen met menselijke
ontlastingsmonsters in zijn jacht naar darmbacteriën waarvan hij het
DNA kon manipuleren. Toen hij ze gevonden had, kloonde hij hen en
verpakte ze in E. coli bacteriën, die gemakkelijk te kweken zijn.
Hij kon dan zien welke moleculen door de gecreëerde E. coli-stammen
gemaakt werden.
Brady zegt dat hoewel ze het product zijn van niet-menselijke
micro-organismen, het een vergissing is te denken dat de gecreëerde
bacteriële liganden vreemd / uitheems zijn. In de afgelopen 20 jaar
is er op dit gebied een grote verandering van gedachten gekomen over
het feit dat onze relatie met deze bacteriën niet antagonistisch
is,” zegt hij. "Ze maken deel uit van onze fysiologie. Wat we doen
is dat we het inheemse systeem aanboren en het manipuleren tot ons
voordeel.”
“We hopen dat dit een eerste stap is naar een groter, functioneel
onderzoek om te zien wat uit microben verkregen molecules kunnen
doen,” zegt Brady. Zijn plan is om systematisch uit te breiden en de
chemie te definiëren die door de bacteriën in onze ingewanden wordt
gebruikt om met ons te communiceren. Onze buiken blijken vol belofte
te zijn.
Vertaling: Lia Keizer
