Hoe sigarettenrook hoofd- en nekkanker agressiever maakt

Dick Schrauwen [1]

Een verandering in het tumormetabolisme als gevolg van blootstelling aan tabaksrook kan nieuwe behandelingen voor hoofd- en halskanker mogelijk maken.

Hoofd- en halskanker staat op de zesde plaats van de wereldwijd meest voorkomende kankersoorten. De overgrote meerderheid van die kankergevallen zijn plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC). Dit type kanker ontstaat in de buitenste laag van de huid en de slijmvliezen van de mond, neus en keel. Het roken van sigaretten is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van deze ziekte en vermindert de effectiviteit van de behandeling.

In deze studie naar de effecten van sigarettenrook op tumorprogressie tonen onderzoekers van Thomas Jefferson University aan dat sigarettenrook de cellen rondom de kankercellen herprogrammeert en de agressiviteit van HNSCC stimuleert. De resultaten van de studie werden online gepubliceerd in het tijdschrift Molecular Cancer Research [2].

"Sigarettenrook verandert het metabolisme van cellen in de plaveiselcelcarcinomen van hoofd en hals waardoor de tumoren efficiënter worden als een ecosysteem dat de groei van kanker bevordert", zegt onderzoeksleider, Ubaldo Martinez-Outschoorn, MD, universitair hoofddocent bij de afdeling Medische Oncologie en onderzoeker bij het Sidney Kimmel Cancer Center (Jefferson Health).

Tumoren zijn samengesteld uit kankercellen waarbij de groei uit de hand loopt en niet-kankercellen die de tumor ondersteunen. Meer dan de helft van de cellen in tumoren zijn ondersteunende cellen en ze veroorzaken wat wetenschappers de "tumor stroma" [3] noemen.

Het meest voorkomende celtype in de tumor stroma zijn fibroblasten die helpen om de weefselstructuur te behouden. In eerder onderzoek ontdekten Dr. Martinez-Outschoorn en zijn collega's - waaronder Joseph Curry, MD, universitair hoofddocent bij de afdeling Otolaryngology-Head and Neck Surgery - dat interacties tussen fibroblasten en kankercellen de groei van de tumor bevorderen.

"We vonden eerder dat tumoren in zowel mens- als diermodellen van plaveiselcelcarcinoom in hoofd en hals gedijen wanneer deze verschillende groepen cellen elkaar ondersteunen", zegt Dr. Martinez-Outschoorn. Kankercellen maken gebruik van metabolische producten die worden gegenereerd door de omliggende fibroblasten om energie te verkrijgen en hun groei te voeden. "Dat is (dus) de plek waar tumoren het meest agressief zijn."

Marina Domingo-Vidal, een afgestudeerde student in het laboratorium van Dr. Martinez-Outschoorn, bestudeerde de metabole effecten van tabak in plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek. "Wetende dat sigarettenrook de sterkste risicofactor is voor dit type kanker, wilden we beter begrijpen hoe het de stofwisseling van de verschillende cellen in de tumor verandert", zegt Domingo-Vidal.

In de huidige studie hebben de onderzoekers fibroblasten blootgesteld aan sigarettenrook. Ze zagen dat fibroblasten een bepaald type metabolisme verhoogde, glycolyse genaamd, dat metabolieten produceert die door de nabijgelegen kankercellen worden gebruikt om hun groei te stimuleren. Bovendien verwierven deze kankercellen bepaalde kenmerken van kwaadaardigheid zoals verhoogde mobiliteit en weerstand tegen celdood. De verbeterde ondersteuning van de aan tabak blootgestelde fibroblasten veroorzaakte grotere tumoren in een muizenmodel van de ziekte.

Domingo-Vidal: In een belangrijke bevinding ontdekten we ook een bepaald eiwit op aan tabaksrook blootgestelde fibroblasten die deze veranderingen in de stoffenwisseling leken te aan te sturen. "Het eiwit, monocarboxylaat transporter 4 (MCT4) [5] genoemd speelt een belangrijke rol in de toegenomen agressiviteit van de kanker door sigarettenrook. We hebben aangetoond hoe we dit eiwit kunnen manipuleren. Hopelijk kunnen we het ook onschadelijk maken.

 "We hebben ook gezien dat aan fibroblasten die blootgesteld zijn aan tabaksrook in wisselwerking staan met andere cellen in het tumor-stroma zoals de cellen van het immuunsysteem", legt Domingo-Vidal uit. "Een gezond immuunsysteem is verantwoordelijk voor het herkennen en aanvallen van kwaadaardige cellen. Daarom is het interessant om te begrijpen hoe deze veranderde fibroblasten de werkzaamheid van huidige immunotherapieën [6] (tegen kanker) kunnen beïnvloeden."

De ontdekking heeft de basis gelegd voor een klinisch onderzoek waarbij Dr. Curry hoopt de negatieve metabole situatie - veroorzaakt door sigarettenrook - te kunnen stoppen. Dr. Curry: "Onze bevindingen maken deel uit de groeiende belangstelling voor een beter inzicht in de metabole relatie tussen verschillende cellen in de micro-omgeving van de tumor en hoe we die zodanig kunnen beïnvloeden zodat behandelingen voor de patiënt tot betere resultaten leiden."

Het klinisch onderzoek [7] zal een tweeledige aanpak gebruiken om de kanker te bestrijden. De proef combineert metformine - een door de FDA goedgekeurd medicijn tegen diabetes dat het veranderde metabolisme van de kankercellen aanpakt - met durvalumab - een door de FDA voor immunotherapie goedgekeurd middel. Durvalumab is een PD-L1-remmer [8] dat het immuunsysteem op volle kracht laat werken. Het klinisch onderzoek is ondertussen goedgekeurd (nr. NCT03618654 [8]).

"We denken dat metformine en durvalumab een synergetisch effect kunnen hebben op de kanker, waarbij metformine de slechte spelers, de kankercellen vertraagt ??en durvalumab de kracht van de goede spelers, de immuuncellen, vergroot", zegt Dr. Curry.

Verwijzingen

[1] Origineel persbericht
- https://tinyurl.com/y2msysog

[2] Publicatie
- https://mcr.aacrjournals.org/content/early/2019/06/25/1541-7786.MCR-18-1191

[3] Tumor stroma (stromal tumor)
Aantasting van omgevingscellen door de kanker
- https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/stromal-tumor

[4] Fibroblasten
- https://en.wikipedia.org/wiki/Fibroblast

[5] Monocarboxylate transporter 4 (MCT4)
- https://en.wikipedia.org/wiki/Monocarboxylate_transporter_4

[6] Immunotherapie
- https://tinyurl.com/y6cp625y

[7] PD-L1 inhibitor
- https://en.wikipedia.org/wiki/PD-1_and_PD-L1_inhibitors

[8] Klinisch onderzoek, clinical trial
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Klinisch_onderzoek
- https://en.wikipedia.org/wiki/Clinical_trial

[9] Het voorgestelde klinische onderzoek
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03618654

Augustus 2019