Diabetes type 2 draait niet alleen om insuline

Onderzoekers van UNIGE leggen uit hoe diabetes type 2 zich kan ontwikkelen bij mensen met overgewicht - en zònder insuline resistentie - door te laten zien dat de lever autonoom glucose kan produceren

In Zwitserland lijden meer dan 400.000 mensen aan diabetes type 2, een ernstige metabolische afwijking die steeds meer voorkomt. Door de gehinderde werking van insuline - een van de hormonen die het bloedsuikergehalte reguleert - is obesitas de grootste risicofactor. Insuline onbalans is echter niet de enige oorzaak van de ontwikkeling van diabetes. Onderzoekers van de universiteit van Geneve (UNIGE) hebben een ander mechanisme ontdekt: inderdaad, de lever lijkt in staat een aanzienlijke hoeveelheid glucose te produceren, zonder enig hormonaal signaal. Bij patiënten met overmatig levervet kan deze glucose overproductie leiden tot diabetes type 2, buiten de hormonale circuits. Deze uitkomsten, gepubliceerd door het Journal of Biological Chemistry, geven een nieuwe kijk op de oorzaak van diabetes bij patiënten met overgewicht.

Bloedsuikergehaltes worden normaliter gereguleerd door twee antagonistische hormonen: insuline, dat bloedglucosegehaltes verlaagt, en glucagon, dat het verhoogt. De lever speelt een cruciale rol bij het reguleren van bloedglucosegehaltes door het produceren en herdistribueren van glucose, beïnvloed door deze twee hormonen. Mensen met overgewicht worden daarom geconfronteerd met twee risico’s: a) de ontwikkeling van insulineresistentie, een voorloper van diabetes type 2, en b) een ophoping van vet in de levercellen, bekend als leververvetting. Deze accumulatie van lipiden veroorzaakt inderdaad een verandering in de morfologie en structuur van mitochondria, de energiecentrales van onze cellen.

“Hebben deze veranderingen effect op de mitochondriale functie? Is er een link tussen levercel mitochondria, obesitas en diabetes? Om een antwoord te vinden focusten we op een proteïne genaamd OPA1, dat, in zijn ‘lange’ vorm, m.a.w. zijn niet-gedegradeerde vorm, de functie heeft van het in stand houden van de mitochondria-structuur,” legt Pierre Maechler uit, professor bij het Department of Cell Physiology and Metabolism en bij het Diabetes Faculty Centre van de UNIGE Faculty of Medicine, die het onderzoek leidde.

Zonder OPA1 proteïne geen glucoseproductie

Wetenschappers de-activeerden de OPA1 functie bij muizen om de exacte rol van mitochondria te kunnen analyseren. “De lever van muizen zonder lange vorm van OPA1 is binnen een paar weken niet meer in staat om suiker te produceren,” zegt Lingzi Li, doctoraalstudent in het laboratorium van professor Maechler en de eerste auteur van het onderzoek. “Levercel mitochondria laten dan een veranderde morfologie zien, wat hun belang bij suikermetabolisme bevestigt.”

Een onverwachte ontdekking over de lever

Om hun analyses te verfijnen, herintroduceerden Pierre Maechler en zijn collega’s een functionerende OPA1 proteïne in muizen waarbij het eerder was weggehaald. “En de mitochondria herwonnen hun normale morfologie, maar niet hun activiteit,” zeggen de wetenschappers. “Ook op dit gebied geldt: vorm staat niet voor functie! Het is voor mitochondria niet genoeg dat ze er normaal uitzien om adequaat te functioneren.”

Maar de grootste verrassing moest nog komen. “Door het observeren van controlemuizen - gezonde muizen met geïntroduceerde OPA1 in zijn lange vorm - ontdekten we dat, indien uitgerust met deze ‘super-mitochondria’, ze meer glucose produceerden dan nodig, en hun lever suiker produceerden zonder enige hormonale impuls,” zegt een enthousiaste Pierre Maechler. Daarom ondermijnt dit onderzoek de langlopende overtuiging dat de glucoseproductie van de lever noodzakelijkerwijs afhangt van externe stimuli.

Dit is de eerste keer dat glucoseproductie door de lever onafhankelijk van een extern signaal, met name hormonaal, werd geobserveerd. Deze ontdekking zou de ontwikkeling van diabetes type 2 kunnen verklaren bij patiënten met leververvetting, los van elke schijnbare insuline onbalans. Om dit te bevestigen, overwegen de UNIGE onderzoekers om de morfologie van levercel mitochondria in muizen met overgewicht te modificeren om te kijken of deze overproductie van glucose een abnormaal hoog bloedsuikergehalte veroorzaakt, en daarmee diabetes.

Vertaling: Ellen Lam

September 2019