MEDICIJNEN BIJ OBESITAS GELATEERDE LEVERZIEKTEN MOETEN
OP DE JUISTE TIJD WORDEN TOEGEDIEND
Dick Schrauwen [1]
SAMENVATTING
Muizen die een overgewicht veroorzakend dieet krijgen
ontwikkelen nieuwe biologische etmaalritmes [3] in de
lever. Deze ritmes zijn van invloed op de manier waarop
vet wordt opgehoopt en verbrand. Dit blijkt uit nieuw
onderzoek door onderzoekers van de Perelman School of
Medicine van de University of Pennsylvania (voortaan:
Penn) dat is gepubliceerd in Cell [5].
Het onderzoeksteam ontdekte dat wanneer de productie van
levervet toeneemt, verrassend genoeg ook het vermogen
van het lichaam toeneemt om vet te verbranden. Deze
tegengestelde fysiologische processen bereiken hun
piekactiviteit dagelijks rond vijf uur in de middag. De
bevindingen brengen een onverwacht verband aan het licht
tussen overeten, circadiaanse ritmes [3] en vetophoping
in de lever.
Deze studie wijst op het belang van een juist getimede
toediening [2] van medicatie bij de behandeling van
leverziekten die samenhangen met obesitas.
ACHTERGROND
Senior auteur Mitchell Lazar [4], MD, PhD, directeur van
het Instituut voor Diabetes, Obesitas en Metabolisme en
hoofd van de afdeling Endocrinologie, Diabetes en
Metabolisme aan Penn licht het belang van de studie toe.
We weten dat obesitas leidt tot ophoping van vet in de
lever. Dit kan ontstekingen, hepatitis, leverfalen en
zelfs leverkanker veroorzaken. Deze aandoeningen
vereisen uiteindelijk een levertransplantatie. Erger nog
de aandoeningen kunnen dodelijk zijn.
ONDERVOEDING en OVERVOEDING
Lazar voegt daaraan toe. Wereldwijd lijden een miljard
mensen aan ondervoeding. Maar er zijn wereldwijd ook een
er nog miljard mensen die te veel calorieën binnen
krijgen. Deze mensen leiden aan 'overvoeding'.
Overvoeding leidt tot obesitas en andere metabole
stoornissen [7] zoals diabetes type 2, hart- en
vaatziekten, leververvetting, hypertensie en kanker. Het
bestuderen van de schadelijke effecten van overvoeding
is een topprioriteit vooral in de Verenigde Staten waar
stofwisselingsstoornissen [7] zijn uitgegroeid tot een
epidemie.
BIOLOGISCHE KLOK STUURT VETSTOFFENWISSELING
Vetproductie en ververbranding verlopen via een
biologisch etmaalritme [3]. De fysiologische processen
die daarbij betrokken zijn verlopen in cyclus van
ongeveer 24 uur. Op moleculair niveau wordt de cyclus
gestuurd door feedbacklussen van klok-eiwitten [8] die
in vrijwel elke cel van het lichaam tot expressie komen.
Deze interne tijdwaarnemer integreert omgevingsstimuli
en genetische informatie die het tijdschema van de
ritmische genexpressie op een weefselspecifieke manier
beheersen.
VERSTORING
Een verstoring van dit tijdschema wordt steeds meer
erkend als een risicofactor voor metabole stoornissen.
Bijvoorbeeld, mensen die nachtdiensten draaien en
personen die leiden aan slaapstoornissen hebben een
verhoogd risico op stofwisselingsziekten. Het is
noodzakelijk dat we de mechanismen begrijpen die de
relatie tussen circadiaanse ritmes [3] en metabole
stoornissen [7] beïnvloeden. Inzicht in die mechanismen
is noodzakelijk voor de ontwikkeling van zinvolle
therapeutische strategieën voor de behandeling van
obesitas-gerelateerde ziekten [7].
CHRONOTHERAPY
Eerste auteur Dongyin Guan, een postdoc in Lazar’s
laboratorium, zegt hierover het volgende.
We vermoeden dat synchronisatie van deze tegengestelde
levervetstofwisselingsprocessen een reactie is op een
patroon van overvoeding. Deze door het dieet
geïnduceerde synchronisatie tot vetverbranding die de
vetophoping in de lever overtreft.
Het 24-uursuuraspect van de onderkende fysiologie wijst
naar chronotherapie [2]. Bij chronotherapie gaat het om
het toedienen van medicijnen op de `juiste momenten`.
Een juist moment is een moment dat het medicijn het
meest effectief is, het minst toxisch is e het beste
wordt verdragen.
FIBRATEN
Het team ontdekte dat het ritme van vetverbranding wordt
beheerst door een eiwit met de naam `PPAR-alfa`. De
hoeveelheid PPAR-alfa [10] in de lever bereikte ook een
piek rond 17.00 uur. PPAR-alfa is het doelwit van
Fibraten [9]. Fibraten worden gebruikt om lipiden
(vetten) in het bloed te verlagen.
GETIMEDE TOEDIENING
Door de opgedane inzichten vroeg het team van Lazar zich
af of een ander medicijn-regime niet beter zou kunnen
werken. Geef een kortwerkend geneesmiddel dat inwerkt op
PPAR-α en dien het toe op het moment als dit proteïne
zich op het hoogste niveau bevindt. De onderzoekers
zagen inderdaad het levervet meer afnemen als patiënten
zo’n kortwerkend PPAR-alfa-geneesmiddel in de middag in
plaats van in de morgen kregen toegediend.
Lazar zegt. Statines (cholesterolverlagende medicijnen)
worden meestal voorgeschreven voor het naar bed gaan
omdat in de nacht de aanmaak van cholesterol op zijn
hoogtepunt is [11]. Vergelijkbaar kunnen geneesmiddelen
die het lipidenniveau in de lever en het bloed verlagen
op bepaalde momenten van de dag effectiever zijn.
Getimede toediening van medicijnen die metabole
leveraandoening behandelen kan patiënten ten goede komen
omdat studies hebben aangetoond PPAR-alfa-expressie in
de menselijke lever oscilleert.
VERWIJZIGINGEN
[1] Dit artikel is een bewerking van een persbericht van
de medische faculteit van de universiteit van
Pennsylvania:
https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/july/fat-production-and-burning-are-synchronized-in-livers-of-mice-with-obesity-penn-study-finds
[2] Chronotherapy (treatment scheduling): toedienen van
medicatie op het juiste tijdstip, zie bijvoorbeeld:
-
https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/chronotherapy
[3] biologisch etmaalritme, circadiaans ritme, circadian
rhythm (term gebruikt in bron)
-
https://nl.wikipedia.org/wiki/Circadiaan_ritme
-
https://en.wikipedia.org/wiki/Circadian_rhythm
- zie ook [6]
[4] Mitchell Lazar
-
https://en.wikipedia.org/wiki/Mitchell_Lazar
[5] Publicatie (abstract)
Dongyin Guan en anderen, `Diet-Induced Circadian
Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid
Metabolic Processes`. Cell, 2018.
-
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30799-2
[6] Publicatie (abstract)
Engin A. (2017) Circadian Rhythms in Diet-Induced
Obesity. In: Engin A., Engin A. (eds) Obesity and
Lipotoxicity. Advances in Experimental Medicine and
Biology, vol 960. Springer.
-
https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-48382-5_2
[7] Stoffenwisselingsziekte, metabole stoornis, obesitas
gerelateerde ziekte, zie:
[8] Klokeiwit, clock protein, zie bijvoorbeeld:
-
http://medischdossier.org/blog/131/kunnen-we-op-deze-manier-ontstekingsziekten-te-lijf-gaan.html
[9] Fibraten, zie:
-
https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/fibraten
[10] Meer over PPARs (Engels, technisch)
-
https://themedicalbiochemistrypage.org/ppar.php
[11] Zie bijvoorbeeld:
-
https://www.livestrong.com/article/378786-why-take-cholesterol-medication-at-bedtime/
