Het ontwikkelen van een darmflora met 'goede'
bacteriën kan helpen om de ziekte van Crohn te
behandelen
Penn-onderzoekers laten zien dat één enkel bacterieel
enzym het microbioom kan herconfigureren.
PHILADELPHIA - Onderzoekers van Penn Medicine hebben
een bacterieel enzym afgezonderd dat verantwoordelijk is
voor de onevenwichtigheid in het darmmicrobioom en
gekoppeld is aan de ziekte van Crohn. De nieuwe studie,
die deze week online is gepubliceerd in Science
Translational Medicine, suggereert dat als een
aanzienlijk deel van de bacteriën in het darmmicrobioom
worden verwijderd en vervolgens een bepaald soort
'goede' bacteriën worden geïntroduceerd die dit enzym,
ook wel urease genoemd, niet hebben, een effectieve
aanpak kan zijn om deze darmziekte beter te behandelen.
"Omdat het één enkel enzym is dat betrokken is bij
dit proces, kan het een waardevolle oplossing zijn“, zei
senior auteur van de studie, Gary D. Wu, MD, associate
onderzoeker van de afdeling Gastroenterology aan de
Perelman School of Medicine bij de universiteit van
Pennsylvania. "Het idee is dat we de samenstelling van
de microbiota op de één of andere manier kunnen
veranderen met afwezigheid van het bewust enzym."
Een onbalans in het darmmicrobioom - meer "slechte"
bacteriën dan "goede” - staat bekend als dysbiose, die
wordt veroorzaakt door omgevingsstressoren, zoals
darmontsteking, antibiotica of een dieet. Men denkt dat
dysbiose van darmen de ziekte van Crohn en andere
ziekten bevordert, maar de mechanismen achter die
relatie zijn nog niet volledig duidelijk voor de
onderzoekers die een gezonder, evenwichtig
bacteriebestand zoeken voor patiënten. De ziekte van
Crohn is een inflammatoire darmziekte die bijna één
miljoen kinderen en volwassenen in de Verenigde Staten
treft.
In een reeks studies bij mens en muis ontdekten de
onderzoekers dat een soort "slechte" bacteriën, bekend
als Proteobacteria die zich voeden met ureum, een
afvalproduct dat in de dikke darm terecht kan komen, een
belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van dysbiose.
De "slechte" bacteriën, die het urease-enzym
herbergen, zetten ureum om in ammoniak
(stikstofmetabolisme), dat vervolgens door bacteriën
wordt geresorbeerd om aminozuren aan te maken die
geassocieerd zijn met dysbiose bij de ziekte van Crohn.
"Goede" bacteriën reageren mogelijk niet op een
vergelijkbare manier en kunnen dus dienen als een
potentiële therapeutische benadering om het microbioom
in een gezondere staat te brengen en de ziekte te
behandelen.
"Het onderzoek is belangrijk omdat het aantoont dat
de werking van stikstof op bacteriën een belangrijk
proces is bij de ontwikkeling van dysbiose," zei Wu.
"Het bewijst ook dat het gebruik van één enkel enzym de
volledige samenstelling van de darmflora kan
herconfigureren."
Het onderzoek werd uitgevoerd door Wu en collega's
van het Penn Medicine and Children's Hospital in
Philadelphia (CHOP), onder het PennCHOP
Microbiome-programma met financiering van de Crohn's and
Colitis Foundation.
Om de rol van stikstofmetabolisme bij dysbiose te
onderzoeken, voerden de onderzoekers een metabolische
analyse uit naar kleine moleculen in fecale monsters van
90 patiënten met de ziekte van Crohn uit de Pediatric
Longitudinal Study of Elemental Diet and Stool
Microbiota Composition (PLEASE) -studie en van 26
gezonde kinderen.
De resultaten toonden aan dat fecale aminozuren, een
resultaat van bacterieel stikstofmetabolisme,
significant geassocieerd waren met de ziekte van Crohn,
dysbiose en een overvloed aan Proteobacteria bij de
patiënten. Dat deed de onderzoekers de
stikstofmetabolismeactiviteit bij de muismodellen
bijhouden om mechanismen te helpen ontdekken die als
doelwit zouden kunnen dienen voor behandeling.
Om aan te tonen dat urease het bacterieel
stikstofmetabolisme reguleert en leidt tot dysbiose,
moest de lei van het microbioom worden schoongeveegd
voordat de microbiota in een specifieke configuratie kon
worden verwerkt. Onderzoekers toonden eerder aan dat bij
muizen voorbehandeld met antibiotica (vancomycine en
neomycine) en polyethyleenglycol (PEG), een intestinaal
zuiveringsmiddel dat voor patiënten wordt gebruikt ter
voorbereiding van een colonoscopie, de bacteriële lading
voldoende werd verminderd om een nieuw geïntroduceerde
bacteriegemeenschap in staat te stellen zich te
ontwikkelen.
Met deze benadering toonden de onderzoekers aan dat
het enten van voorbehandelde muizen met een enkele
bacteriesoort, Escherichia coli, op significante wijze
het darmmicrobioom veranderde, afhankelijk van de
aanwezigheid van urease. Muizen geïnjecteerd met
urease-negatieve E. coli leidden niet tot dysbiose,
terwijl muizen met urease-positieve E. coli dat wel
deden. De urease-positieve E. coli verergerden ook
colitis bij de muizen.
Net als bij muizen, verminderde de behandeling van
vijf mensen met dezelfde twee antibiotica en PEG ook met
succes de bacteriële belasting in hun darmkanaal met
100.000 keer, wat suggereert dat het mogelijk moet zijn
om de samenstelling van de darmflora te construeren bij
patiënten met inflammatoire darmaandoeningen.
"Nu we de bacteriële belasting bij mensen effectief
kunnen verminderen, is het mogelijk om de microbiota in
een andere configuratie te bouwen op een manier die
vergelijkbaar is met wat we bij muizen hebben bereikt,"
zei Wu. "Hoewel we nu dichterbij zijn, is er nog altijd
werk aan de winkel."
Momenteel voert het Penn- en CHOP-team een
therapeutische klinische studie uit bij patiënten met de
refractaire ziekte van Crohn met behulp van een
strategie die is gebaseerd op gegevens uit dit onderzoek
die zich richten op het grondig wijzigen van de
darmflora.
"De resultaten van deze studie en de analyse van
verzamelde biospecimens zullen een belangrijke eerste
stap zijn in het bouwen van een technologieplatform om
een gunstige samenstelling van de darmmicrobiota te
construeren voor de behandeling van inflammatoire
darmziekten," zei Wu.
Vertaling: Andre Teirlinck
