Stamcel gentherapie kan sleutel zijn voor behandeling
spierdystrofie Duchenne
Aan UCLA ontwikkelde aanpak veelbelovend voor 60 procent van de
patiënten met Duchenne
UNIVERSITY OF CALIFORNIA - LOS ANGELES HEALTH SCIENCES (UCLA)
Wetenschappers van het Eli and Edythe Broad Center of
Regenerative Medicine and Stem Cell Research en het Center for
Duchenne Muscular Dystrophy van de UCLA hebben een nieuwe aanpak
ontwikkeld die uiteindelijk gebruikt zal kunnen worden als
behandeling van Duchenne spierdystrofie. De stamcel-gentherapie zou
bij 60% van de mensen met Duchenne kunnen worden aangewend; de
ziekte – de meest voorkomende dodelijke genetische kinderziekte –
treft ongeveer 1 op de 5.000 jongens in de VS.
Bij de methode wordt een technologie genaamd CRISPR-Cas9 gebruikt
om genetische mutaties die de ziekte veroorzaken te herstellen. De
studie, onder leiding van senior coauteurs April Pyle en Melissa
Spencer en hoofdauteur Courtney Young, verscheen in het tijdschrift
Cell Stem Cell.
Het onderzoek is zo opgezet dat de aanpak in de toekomst in een
klinische setting gebruikt kan worden. “Deze methode kan
waarschijnlijk over ongeveer 10 jaar op mensen worden getest”, zegt
Spencer, hoogleraar neurologie aan de UCLA David Geffen School of
Medicine en lid van het Broad Stem Cell Research Center. “We dienen
alle benodigde stappen te zetten om de veiligheid te waarborgen en
tegelijk te zorgen voor een snelle invoering van de behandeling in
van klinische proeven met patiënten.”
Duchenne treedt meestal op door één mutatie van het gen genaamd
dystrofine, dat een eiwit aanmaakt met dezelfde naam. Bij mensen
zonder de ziekte zorgt het dystrofine-eiwit voor versterking en
verbinding van spiervezels en -cellen. Er zijn honderden mutaties in
het dystrofine-gen mogelijk die kunnen leiden tot de ziekte, maar
bij 60 procent van de mensen met Duchenne treedt de mutatie op
binnen een specifieke hot spot op het gen.
Duchenne-mutaties leiden tot een zeer lage productie van het
dystrofine-eiwit, waardoor de spieren degenereren en steeds zwakker
worden. De symptomen beginnen vaak al vroeg in de jeugd; patiënten
worden langzaamaan steeds minder mobiel en overlijden vaak al aan
hart- of ademhalingsstilstand rond hun twintigste. Sommige
medicijnen die nu worden ingezet kunnen de symptomen van de ziekte
wel bestrijden, maar geen ervan kan de voortgang ervan stoppen of de
kwaliteit van leven van de patiënten echt verbeteren – en er is nu
nog geen mogelijkheid het te genezen of om het ziekteproces om te
keren.
Richten op de hot spot
Het door de onderzoekers van de UCLA ontwikkelde programma richt
zich op het probleemgebied, de ‘hot spot’ van het dystrofine-gen. Om
de methode te testen, namen ze huidcellen af van patiënten met
Duchenne bij het Center for Duchenne Muscular Dystrophy. De
patiënten hadden allemaal mutaties die binnen het probleemgebied van
het gen lagen. De cellen werden geherprogammeerd tot geïnduceerde
pluripotente stamcellen bij het Broad Stem Cell Research Center,
waar gewerkt wordt conform de eisen van de FDA (Amerikaanse Voedsel
en Warenautoriteit). Dat men gebruik kan maken van dit centrum is
van belang voor het zetten van de volgende stap, van preklinisch
onderzoek naar klinische proeven met mensen. Geïnduceerde
pluripotente stamcellen, ofwel iPS-cellen, kunnen zich ontwikkelen
tot elk type menselijke cel, terwijl ze ook de genetische code
behouden van de persoon van wie ze afkomen.
Vervolgens verwijderden de wetenschappers de Duchenne-mutaties in
de iPS-cellen, door middel van het aanbrengen van veranderingen in
het genetisch materiaal – het zogenaamde gene-editing – met
gebruikmaking van de CRISPR-Cas9-technologie. (CRISPR staat voor
"clustered regularly interspaced short palindromic repeats.") De
methode richt zich op bepaalde plekken binnen het probleemgebied van
het dystrofine-gen – de plek waar 60% van de Duchenne-mutaties
vandaan komen – en verwijdert dat stukje, waarna het ontbrekende
eiwit weer kan worden aangemaakt.
CRISPR-Cas is een in de natuur voorkomende reactie, die door
bacteriën wordt gebuikt om virussen te bestrijden. In 2013 ontdekten
wetenschappers dat ze het proces konden overnemen om te knippen in
specifieke menselijke DNA-sequenties. Eén onderdeel van het
CRISPR-Cas-systeem dient als navigatiesysteem; het kan zo worden
geprogrammeerd dat het een specifiek deel van de genetische code
opzoekt, zoals een mutatie. Het tweede onderdeel van het systeem kan
mutaties uit de genetische code wegknippen en in sommige gevallen de
mutatie vervangen door een normale genetische sequentie.
Toen de UCLA-onderzoekers eenmaal iPS-cellen hadden ontwikkeld
zonder de Duchenne-mutaties, werden die gedifferentieerd in
hartspier- en skeletspiercellen en daarna werden de
skeletspiercellen ingebracht bij muizen met een genetische mutatie
op het dystrofine-gen. Zij ontdekten dat de getransplanteerde
spiercellen inderdaad het menselijke dystrofine-eiwit produceerden.
Het resultaat was de grootste verwijdering van een mutatie die
ooit werd waargenomen bij het dystrofie-gen met gebruikmaking van
CRISPR-Cas. Dit was tevens het eerste onderzoek waarbij herstelde
menselijke iPS-cellen werden gecreëerd, die het functionele
spierweefsel dat was aangetast door Duchenne direct konden
herstellen. Eerder hadden wetenschappers CRISPR-Cas gebruikt om
mutaties te herstellen die bij een kleiner deel van de mensen met
Duchenne voorkwamen, en in celtypes die niet zozeer klinisch
relevant waren.
“Dit werk toont aan dat het haalbaar is om een enkele
gene-editingmethode te gebruiken, samen met het herstellende
vermogen van stamcellen, om genetische mutaties te corrigeren en de
dystrofineproductie bij 60% van de Duchenne-patiënten te
herstellen”, aldus Pyle, hoogleraar microbiologie, immunologie en
moleculaire genetica en lid van het Broad Stem Cell Research Center.
Vertaling: Astrid Zwart
Steun ons werk, bezoek eens de Leefbewust webwinkel
De Leefbewust webwinkel richt zich voornamelijk op plantaardige
produkten zoals bessen, kruiden, grassen, algen, algenolie, zaden,
een natuurlijke multivitamine en de krenten uit de pap qua
voedingssupplementen. We zijn eigenlijk altijd op zoek naar de beste
versies van produkten. Zo hebben we schone Chlorella uit
binnenkweek, Spirulina gekweekt in bassins in de woestijn van
California en de betere kwaliteit tarwegras uit Nieuw Zeeland.
Bezoek de webwinkel
