De ziekte van Alzheimer - Overzicht 30 jaar: een nieuw
zorgenkind
De ziekte van Alzheimer wordt geassocieerd met de verschijning
van karakteristieke neurotoxische proteïneaggregaten in
verschillende hersengebieden. Chemische analyse van deze onoplosbare
afzettingen laten zien dat zij bestaan uit een familie van korte
eiwitfragmenten, aangeduid als beta-amyloïde peptiden die zijn
afgeleid van een precursor eiwit genaamd APP door de
achtereenvolgende werking van twee enzymen.
Een internationaal team van onderzoekers onder leiding van
Christian Haass (hoogleraar Metabolic Biochemie aan LMU en zegsman
voor het Duitse Centrum voor neurodegeneratieve ziekten in München)
en Dr.Michael Willem (LMU) hebben nu een ontdekking gedaan die dit
beeld van de pathogenese van de ziekte van Alzheimer versterken,
hetgeen mogelijk verstrekkende gevolgen kan hebben voor ons begrip
van de stelling: "Een tweede modus van APP splitsing bestaat,
hetgeen inhoudt dat een vorige onbekende splitsing een alternatieve
peptide genereert, "zegt Christian Haass.
De ontdekkers verwijzen naar het onlangs beschreven eiwit deel
van de Griekse letter eta, genaamd amyloid-η '. "De verwerkingsroute
die het produceert is gedurende meer dan 30 jaar bestudeerd. Dit
omdat onderzoekers waaronder zijzelf hun aandacht hebben gericht op
het ophelderen van de oorsprong van het beta-amyloïde en pogingen om
Alzheimer te genezen door remming van productie van dit peptide,"
legt Haass uit. Het document dat de generatie van amyloïd-η
beschrijft, verschijnt in het nieuwe nummer van het tijdschrift
"Nature".
Een tot nu toe onbekende interactie
In samenwerking met de neurobioloog dr Hélène Marie, gebaseerd
op het IPMC-CNRS in Valbonne (Frankrijk) en met de lokale collega's
van de Technische Universiteit van München (TUM) bij de Synergy
Excellence Cluster (Professor Arthur Konnerth en Dr Marc Aurel
Busche), de LMU onderzoekers hebben ook onderzocht wat de effecten
van de eta-amyloïde on zenuw-celfunctie in de hersenen zijn. Van
beta-amyloïde is bekend dat het de zenuwcellen hyperactief maakt, en
nu blijkt dat de ETA-amyloïde dit effect tegenwerkt. "Dus hier
hebben we twee kleine peptiden geknipt uit hetzelfde
precursor-eiwit, dat tegengestelde effecten op de neuronale
activiteit hebben, en waarvan de acties normaal zorgvuldig moeten
worden afgewogen," legt Haass uit.
Deze bevindingen hebben implicaties voor directe lopende
klinische proeven bij de mens, die allemaal gericht zijn op
beta-amyloïde. Een van de proeven, bijvoorbeeld, ontworpen om
mogelijke farmacologische remming van beta-secretase na te gaan, is
het proteolytische enzym dat de afgifte van het toxische
amyloïde-beta uit APP initieert, wat geheugenverlies bij patiënten
met Alzheimer kan geven. Haass, Willem en zijn collega's bevestigden
dat het blokkeren van de werking van beta-secretase inderdaad
niveaus van beta-amyloïde doet verminderen. Echter dit gaat gepaard
met een enorme toename van de hoeveelheid eta-amyloïde. "Dit kan
leiden tot verzwakking van neuronale activiteit en zou dus kunnen
leiden tot de hersenfunctie," zegt Haass. Hij stelt daarom voor dat
de onderzoekers moetengaan uitzien naar enige tekenen van
onverwachte bijwerkingen in de huidige klinische studies.
Vertaling: Pieter Tau
