Het ontwikkelen van een darmflora met 'goede' bacteriŽn kan helpen om de ziekte van Crohn te behandelen

Penn-onderzoekers laten zien dat ťťn enkel bacterieel enzym het microbioom kan herconfigureren.

PHILADELPHIA - Onderzoekers van Penn Medicine hebben een bacterieel enzym afgezonderd dat verantwoordelijk is voor de onevenwichtigheid in het darmmicrobioom en gekoppeld is aan de ziekte van Crohn. De nieuwe studie, die deze week online is gepubliceerd in Science Translational Medicine, suggereert dat als een aanzienlijk deel van de bacteriŽn in het darmmicrobioom worden verwijderd en vervolgens een bepaald soort 'goede' bacteriŽn worden geÔntroduceerd die dit enzym, ook wel urease genoemd, niet hebben, een effectieve aanpak kan zijn om deze darmziekte beter te behandelen.

"Omdat het ťťn enkel enzym is dat betrokken is bij dit proces, kan het een waardevolle oplossing zijnď, zei senior auteur van de studie, Gary D. Wu, MD, associate onderzoeker van de afdeling Gastroenterology aan de Perelman School of Medicine bij de universiteit van Pennsylvania. "Het idee is dat we de samenstelling van de microbiota op de ťťn of andere manier kunnen veranderen met afwezigheid van het bewust enzym."

Een onbalans in het darmmicrobioom - meer "slechte" bacteriŽn dan "goedeĒ - staat bekend als dysbiose, die wordt veroorzaakt door omgevingsstressoren, zoals darmontsteking, antibiotica of een dieet. Men denkt dat dysbiose van darmen de ziekte van Crohn en andere ziekten bevordert, maar de mechanismen achter die relatie zijn nog niet volledig duidelijk voor de onderzoekers die een gezonder, evenwichtig bacteriebestand zoeken voor patiŽnten. De ziekte van Crohn is een inflammatoire darmziekte die bijna ťťn miljoen kinderen en volwassenen in de Verenigde Staten treft.

In een reeks studies bij mens en muis ontdekten de onderzoekers dat een soort "slechte" bacteriŽn, bekend als Proteobacteria die zich voeden met ureum, een afvalproduct dat in de dikke darm terecht kan komen, een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van dysbiose.

De "slechte" bacteriŽn, die het urease-enzym herbergen, zetten ureum om in ammoniak (stikstofmetabolisme), dat vervolgens door bacteriŽn wordt geresorbeerd om aminozuren aan te maken die geassocieerd zijn met dysbiose bij de ziekte van Crohn. "Goede" bacteriŽn reageren mogelijk niet op een vergelijkbare manier en kunnen dus dienen als een potentiŽle therapeutische benadering om het microbioom in een gezondere staat te brengen en de ziekte te behandelen.

"Het onderzoek is belangrijk omdat het aantoont dat de werking van stikstof op bacteriŽn een belangrijk proces is bij de ontwikkeling van dysbiose," zei Wu. "Het bewijst ook dat het gebruik van ťťn enkel enzym de volledige samenstelling van de darmflora kan herconfigureren."

Het onderzoek werd uitgevoerd door Wu en collega's van het Penn Medicine and Children's Hospital in Philadelphia (CHOP), onder het PennCHOP Microbiome-programma met financiering van de Crohn's and Colitis Foundation.

Om de rol van stikstofmetabolisme bij dysbiose te onderzoeken, voerden de onderzoekers een metabolische analyse uit naar kleine moleculen in fecale monsters van 90 patiŽnten met de ziekte van Crohn uit de Pediatric Longitudinal Study of Elemental Diet and Stool Microbiota Composition (PLEASE) -studie en van 26 gezonde kinderen.

De resultaten toonden aan dat fecale aminozuren, een resultaat van bacterieel stikstofmetabolisme, significant geassocieerd waren met de ziekte van Crohn, dysbiose en een overvloed aan Proteobacteria bij de patiŽnten. Dat deed de onderzoekers de stikstofmetabolismeactiviteit bij de muismodellen bijhouden om mechanismen te helpen ontdekken die als doelwit zouden kunnen dienen voor behandeling.

Om aan te tonen dat urease het bacterieel stikstofmetabolisme reguleert en leidt tot dysbiose, moest de lei van het microbioom worden schoongeveegd voordat de microbiota in een specifieke configuratie kon worden verwerkt. Onderzoekers toonden eerder aan dat bij muizen voorbehandeld met antibiotica (vancomycine en neomycine) en polyethyleenglycol (PEG), een intestinaal zuiveringsmiddel dat voor patiŽnten wordt gebruikt ter voorbereiding van een colonoscopie, de bacteriŽle lading voldoende werd verminderd om een nieuw geÔntroduceerde bacteriegemeenschap in staat te stellen zich te ontwikkelen.

Met deze benadering toonden de onderzoekers aan dat het enten van voorbehandelde muizen met een enkele bacteriesoort, Escherichia coli, op significante wijze het darmmicrobioom veranderde, afhankelijk van de aanwezigheid van urease. Muizen geÔnjecteerd met urease-negatieve E. coli leidden niet tot dysbiose, terwijl muizen met urease-positieve E. coli dat wel deden. De urease-positieve E. coli verergerden ook colitis bij de muizen.

Net als bij muizen, verminderde de behandeling van vijf mensen met dezelfde twee antibiotica en PEG ook met succes de bacteriŽle belasting in hun darmkanaal met 100.000 keer, wat suggereert dat het mogelijk moet zijn om de samenstelling van de darmflora te construeren bij patiŽnten met inflammatoire darmaandoeningen.

"Nu we de bacteriŽle belasting bij mensen effectief kunnen verminderen, is het mogelijk om de microbiota in een andere configuratie te bouwen op een manier die vergelijkbaar is met wat we bij muizen hebben bereikt," zei Wu. "Hoewel we nu dichterbij zijn, is er nog altijd werk aan de winkel."

Momenteel voert het Penn- en CHOP-team een therapeutische klinische studie uit bij patiŽnten met de refractaire ziekte van Crohn met behulp van een strategie die is gebaseerd op gegevens uit dit onderzoek die zich richten op het grondig wijzigen van de darmflora.

"De resultaten van deze studie en de analyse van verzamelde biospecimens zullen een belangrijke eerste stap zijn in het bouwen van een technologieplatform om een gunstige samenstelling van de darmmicrobiota te construeren voor de behandeling van inflammatoire darmziekten," zei Wu.

Vertaling: Andre Teirlinck


 

Steun ons kenniswerk, winkel eens in de Leefbewust winkel


Naar het overige nieuws van vandaag