Het is onwaarschijnlijk dat kleine mutaties die zich ophopen in het DNA volledig verantwoordelijk zijn voor het verouderingsproces blijkt uit een nieuwe studie die is uitgevoerd in samenwerking met de Universiteit van Birmingham. Het onderzoek naar verouderingstheorieën wees uit dat menselijke cellen en weefsels veel meer mutaties kunnen ophopen dan er normaal aanwezig zijn, zonder dat het lichaam de kenmerken vertoont die met veroudering gepaard gaan.
De nieuwe studie, die vandaag in Nature Genetics is gepubliceerd, vergeleek DNA van individuen met erfelijke mutaties in genen die betrokken zijn bij DNA-replicatie met DNA van individuen die normale versies van deze genen hebben.
Het onderzoeksteam, waaronder experts van de Universiteit van Birmingham, het Wellcome Sanger Institute en de Universiteit van Edinburgh, wilden de impact van defecte DNA-replicatie op het kankerrisico en de kenmerken die verband houden met veroudering begrijpen. De resultaten suggereren dat de opbouw van mutaties in normale cellen waarschijnlijk niet de enige factor is in de ontwikkeling van ouderdomsziekten, wat bijdraagt aan het voortdurende debat over de oorzaken van veroudering.
Een van de huidige modellen van veroudering suggereert dat accumulatie van mutaties in het DNA van gezonde cellen resulteert in de veranderingen die we zien naarmate het lichaam ouder wordt. Het model is gebaseerd op de waarneming dat mutaties zich gedurende het hele leven in normale cellen ophopen, en gaat ervan uit dat het grotere aantal mutaties bij oudere mensen in vergelijking met jongere mensen de functie van genen schaadt en de celfunctie verstoort, wat uiteindelijk leidt tot ouderdoms- en ouderdomsziekten. de zichtbare kenmerken die kenmerkend zijn voor veroudering.
Dit nieuwe onderzoek toont echter aan dat menselijke cellen en weefsels schijnbaar normaal kunnen functioneren met veel meer mutaties dan gewoonlijk aanwezig zijn, wat suggereert dat veroudering mogelijk niet te wijten is aan de opbouw van dit soort mutaties alleen.
DNA-replicatie is nodig om het DNA te dupliceren in een cel die klaar is voor celdeling. Het omvat het maken van een volledige foutloze kopie van het menselijk genoom van de bestaande streng, en wordt met zeer hoge nauwkeurigheid in normale gezonde cellen uitgevoerd door eiwitten die DNA-polymerasen worden genoemd. Wanneer de DNA-polymerasen een mutatie hebben, waardoor ze defect zijn, leidt dit tot meer DNA-fouten, of kleine mutaties, die zich bij elke celreplicatie ophopen.
In deze studie pasten onderzoekers, waaronder wetenschappers van het Cancer Grand Challenges Mutographs-team, recent ontwikkelde geavanceerde technieken toe om het DNA van normale cellen en weefsels te sequensen van patiënten die gemuteerde versies van de DNA-polymerasegenen, POLE en POLD1 hebben geërfd.
Door weefselmonsters te vergelijken met niet-aangetaste individuen, ontdekten ze dat normale weefsels van degenen met een defecte DNA-polymerase verhoogde mutatiesnelheden hadden. Deze studiedeelnemers vertoonden echter geen kenmerken van vroegtijdige veroudering of aan leeftijd gerelateerde ziekten, ondanks het feit dat ze een groot aantal mutaties hadden die hen honderden jaren oud zouden hebben gemaakt in termen van hun ‘mutatieleeftijd’. Daarom toont het onderzoek aan dat, afgezien van een verhoogd risico op bepaalde vormen van kanker, cellen veel mutaties kunnen accumuleren en geen kenmerken vertonen die verband houden met veroudering, wat het huidige model uitdaagt. Verder onderzoek is daarom nodig om inzicht te krijgen in de biologische processen die ten grondslag liggen aan veroudering.
Dr. Phil Robinson, co-eerste auteur en Wellcome Clinical PhD Fellow bij het Wellcome Sanger Institute, zei: “Door ons te concentreren op mensen met een bekend verhoogd risico op kanker, ontdekten we dat de meeste of mogelijk alle cellen in deze personen een verhoogde last van mutaties. We waren verbaasd om te zien dat normale en schijnbaar gezonde cellen zoveel mutaties konden verdragen. Dit onderzoek heeft ons inzicht gegeven in de mogelijke redenen voor hun verhoogde risico op kanker en biedt ook een enorm waardevol inzicht in het verouderingsproces. Ons onderzoek toont aan dat een hogere mutatiebelasting niet lijkt te resulteren in vroege tekenen en kenmerken die we doorgaans associëren met veroudering. Hoewel andere soorten mutaties mogelijk een rol kunnen spelen, suggereert het dat er een complexer proces achter veroudering zit dan de accumulatie van mutaties alleen.”
Dr. Claire Palles, co-eerste auteur en Birmingham Fellow aan het Institute of Cancer and Genomic Sciences aan de Universiteit van Birmingham, zei: “Het kennen van de impact van verschillende polymerasemutaties op het genetische materiaal in cellen is cruciaal als we de risico dat patiënten met deze mutaties bepaalde vormen van kanker en leeftijdsgebonden ziekten ontwikkelen. Door aan te tonen dat gezonde cellen net zoveel mutaties kunnen bevatten als sommige kankercellen, benadrukt het dat er meer factoren zijn die een cel kankerachtig maken dan een mutatiebelasting. Verder onderzoek is nu nodig om te begrijpen hoe onze bevindingen passen in wat we al weten over erfelijke syndromen die een persoon vatbaarder maken voor kanker, en of er een manier is om hun risico op het ontwikkelen van ziekten zo laag mogelijk te houden.”
Dr. David Scott, directeur van Cancer Grand Challenges bij Cancer Research UK, zei: “The Cancer