Bevindingen wijzen op mogelijke manieren om een aantal
leeftijd gerelateerde ziekten te bestrijden.
PHILADELPHIA - Naarmate we ouder worden, verliezen onze
lichaams ritmes tijd voordat ze uiteindelijk stoppen. Het
doorbreken van de biologische klok door het genetisch
verstoren van een basis-klok gen, de Bmal1, bij muizen
daarvan is al langer bekend dat het de veroudering versnelt,
waardoor artritis, haaruitval, staar, en vroegtijdige dood
worden veroorzaakt.
Nieuw onderzoek toont nu dat de zenuwcellen van deze
muizen met gebroken klokken tekenen vertonen van
achteruitgang nog voordat de externe zichtbare tekenen van
veroudering duidelijk waarneembaar worden, waardoor de
mogelijkheid ontstaat voor nieuwe benaderingen van het op
afstand houden of vertragen van neurodegeneratie - kenmerken
van de ziekte van Parkinson en Alzheimer.
Erik Musiek, MD, Ph.D., die een postdoc in het
laboratorium van Garret FitzGerald was, MD, directeur van
het Institute of Translational Medicine en Therapeutics,
Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, nam
dit project vier jaar geleden op zich. Musiek, nu een
assistent-professor aan de Washington University, voltooide
deze lijn van onderzoek in de afgelopen twee jaar in het
laboratorium van David Holtzman, MD, ook op Washu.
De Penn-Washu team vond dat de expressie van bepaalde
klok-genen, inclusief Bmal1, een fundamentele rol speelt in
het uitstellen van het ontstaan van leeftijdsgerelateerde
tekenen van verval in de hersenen. De klok eiwitten lijken
dit te doen door de hersenen te beschermen tegen oxidatieve
stress - een proces verwant aan roestvorming - wat normaal
gecontroleerd wordt door enzymen die schadelijke vormen van
zuurstof ontstaan bij de normale stofwisseling degraderen.
Hun bevindingen verschijnen deze week in het Journal of
Clinical Investigation.
"Ik had een lunch met Garret vier jaar geleden toen ik
intern neurologie deed aan Penn en dit leidde me naar werken
in zijn laboratorium," herinnert Musiek. "Hij had oxidatieve
stress bestudeerd in cellen en het laboratorium was actief
op zoek naar de rol van de moleculaire klok in de
cardiovasculaire en metabole functie. Hij had echter de
hersenen nog niet onderzocht noch de rol van de klok als een
regulator van de oxidatieve stress. Anderen hadden de kok al
verbonden met tekenen van veroudering, maar hadden zich niet
gericht op de hersenen -. Het leek een kans om door te
zetten "
Zij vonden, tot hun verrassing, dat ontsteking -
gereflecteerd door activering van astrocyten – hersencellen
betrokken bij dit soort reactie, naast andere functies – een
kenmerk was bij jonge muizen waarin de klok werd gebroken
door het verwijderen van Bmal1. Dit anticipeerde nog sterker
veranderingen in hersenenpathologie naarmate de muizen ouder
werden, waaronder aftakeling in hoe delen van de hersenen
met elkaar verbonden zijn en degeneratieve functies in
zenuwcel anatomie - allemaal kenmerken van Parkinson en de
ziekte van Alzheimer bij de mens.
"Toen we dit zagen, wisten we dat we iets op het spoor
waren," merkt Musiek op.
Uit verdere experimenten bleek dat deze effecten niet
werden beperkt tot het verstoren van de functie van Bmal1,
maar ook gebeurde toen genen - Klok en Npas2 - waarmee Bmal1
in tandem samenwerkt, beiden werden verwijderd. Daarentegen
had verwijderen van andere genen in de klok inrichting geen
effect.
Wat betreft het mechanisme, het overdreven roesten, of
oxidatie, was de sleutel. Expressie van een aantal
antioxidant-enzymen, die normaal gesproken oxidatieve stress
onder controle houden worden zelf bestuurd door
klokeiwitten, en daardoor raakten ze uitgeput wanneer de
klok kapot was. Musiek en zijn collega's vonden aanwijzingen
dat de ontstekingen en de daarmee gepaard gaande oxidatieve
stress allebei verhoogd waren in de hersenen van de mutante
muizen.
Experimentele drugs beginnen te ontstaan die tanende
ritmes kunnen behouden die aangedreven worden door de
moleculaire klok. "Erik’s studies verhogen de intrigerende
mogelijkheid van nieuwe therapeutische benaderingen voor het
vertragen van de voortgang van leeftijd gerelateerde
ziekten, misschien niet alleen die met betrekking tot de
hersenen, zoals voorgesteld door de huidige studies, maar
ook in andere systemen, zoals cardiometabolische functies,"
zegt FitzGerald.
In een laatste ronde, pinde het Penn-Washu team de
neuroprotectieve rol van de biologische klok aan de klok
genen in neuronen en astrocyten, in plaats van veranderingen
in de gehele dierlijke circadiaanse ritmes. Door selectief
verwijderen van Bmal1 in deze celtypes, vonden zij dat de
inflammatoire aspecten van astrocyten, neurodegeneratie en
kenmerken van oxidatieve stress en ontsteking waargenomen
wanneer Bmal1 ontbrak in alle cellen van het lichaam werd
samengevat.
"Onze bevindingen wijzen erop dat het eiwitcomplex van
BMAL1 met CLOCK of NPAS2, in aanvulling, of misschien
intrinsiek aan de complexe interne lichaamelijke
klokfunctie, de bescherming regelt van de hersenen tegen
ontsteking en zuurstof vrije radicalen geďnduceerde schade.
Dit dynamische systeem verbindt voor de eerste keer
verminderde klok-gen-functie met neurodegeneratie", zegt
Musiek.
Vertaald door Ingrid
