Een verrassend nieuw verband tussen ontsteking en mentale
ziekte
BOSTON CHILDREN'S HOSPITAAL
Tot 75 procent van de patiënten met systemische lupus
erythematosus - een ongeneeslijke auto-immuunziekte die algemeen
bekend staat als lupus - ervaren neuropsychiatrische symptomen. Maar
tot nu toe is onze kennis van de mechanismen die de lupus-effecten
op de hersenen hebben, nihil gebleven. Nu heeft nieuw onderzoek aan
het Boston Children's Hospital het mysterie opgehelderd dat leidt
tot een potentieel nieuw geneesmiddel om de hersenen te beschermen
tegen de neuropsychiatrische effecten van lupus en andere ziekten
van het centraal zenuwstelsel (CNS). Het team heeft zijn verrassende
bevindingen in Nature gepubliceerd.
"In het algemeen hebben lupuspatiënten vaak een breed scala aan
neuropsychiatrische symptomen, waaronder angst, depressie,
hoofdpijn, beroertes, zelfs psychose", zegt Allison Bialas, PhD,
hoofdauteur van de studie en onderzoeker in het lab van Michael
Carroll. , PhD, senior auteur van de studie, die deel uitmaken van
het Boston Children's Program in Cellulaire en Moleculaire
Geneeskunde. "Maar hun oorzaak is niet duidelijk geweest - voor een
lange tijd werd het niet eens aangenomen dat dit symptomen van de
ziekte waren.
Collectief zijn de neuropsychiatrische symptomen van lupus bekend
als lupus van het centraal zenuwstelsel (CNS). Carroll's team vroeg
zich af of veranderingen in het immuunsysteem bij lupuspatiënten
direct deze symptomen veroorzaken.
"Hoe beďnvloedt chronische ontsteking de hersenen?"
Lupus, die tenminste 1,5 miljoen Amerikanen treft, zorgt ervoor
dat het immuunsysteem de weefsels en organen van het lichaam
aanvalt. Dit heeft als gevolg dat de witte bloedcellen van type
1-interferon-alfa vrijmaken, een klein cytokine-eiwit dat fungeert
als een systemisch alarm, waardoor een cascade van extra
immuunactiviteit wordt geactiveerd, aangezien het zich met
receptoren in verschillende weefsels bindt.
Tot nu toe was men van mening dat deze circulerende cytokines de
bloedbreinbarričre, het hoogselectieve membraan dat de van stoffen
tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel (CNS), niet konden
doorbreken.
"Er was geen aanwijzing dat type 1-interferon in de hersenen kon
komen en daar immuunresponsen kon afzetten," zegt Carroll, die ook
professor in kindergeneeskunde is aan de Harvard Medical School.
Aldus was het vrij onverwacht toen Carroll's team in een
muismodel met lupus, ontdekte dat genoeg interferon-alfa inderdaad
de bloedbreinbarričre kan doordringen om veranderingen in de
hersenen te veroorzaken. Eenmaal over de barričre lanceerde het
microglia - de immuunverdedigingscellen van het CNS - de aanval op
de neuronale synaptes van de hersenen. Dit zorgde ervoor dat
synapses verloren gingen in de frontale cortex.
"We hebben een mechanisme gevonden dat de band tussen ontsteking
op psychische aandoeningen verklaart,” zegt Carroll. "Deze
ontdekking heeft enorme implicaties voor een reeks ziekten van het
centrale zenuwstelsel."
Het blokkeren van ontstekingen in de hersenen
Het team besloot om te zien of ze het verlies van synaps konden
verminderen door middel van een geneesmiddel dat de receptor van
interferon-alpha kan blokkeren, anti-IFNAR genoemd.
Opmerkelijk vond men dat anti-IFNAR neurobeschermende effecten
blijkt te hebben bij muizen met lupus waardoor synapsverlies werd
voorkomen. Bovendien merkten ze dat muizen die werden behandeld met
anti-IFNAR een vermindering hadden van gedragstekenen die verband
houden met psychische aandoeningen, zoals angst en cognitieve
gebreken.
Hoewel verdere studie nodig is om nauwkeurig te bepalen hoe
interferon-alfa de bloedbreinbarričre overschrijdt, vormen de
bevindingen van het team een basis voor toekomstige klinische
proeven om de effecten van anti-IFNAR-geneesmiddelen op CNS lupus en
andere CNS-ziekten te onderzoeken. Een dergelijke anti-IFNAR,
anifrolumab, wordt momenteel geëvalueerd in een fase 3 menselijke
klinische trial voor het behandelen van andere aspecten van lupus.
"We hebben microglia dysfunctie gezien in andere aandoeningen
zoals schizofrenie, en nu staat dit ons toe om lupus te verbinden
met andere CNS ziekten," zegt Bialas. "CNS lupus is niet alleen een
onbepaald cluster van neuropsychiatrische symptomen, het is een
echte ziekte van de hersenen - die we mogelijk kunnen behandelen."
De implicaties gaan verder dan lupus omdat ontsteking zo veel
ziektes en condities bepaalt, variërend van Alzheimer tot virale
infectie tot chronische stress. “Verliezen we allemaal synapses in
verschillende mate?" vraagt Carroll zich af. Zijn team is van plan
om erachter te komen.
Vertaling: Andre Teirlinck