Diabetes type 2 - het begint allemaal in de lever


UNIGE-wetenschappers onthullen het verband tussen obesitas en insulineresistentie in levercellen.

Obesitas treft 650 miljoen mensen over de hele wereld en is zo uitgegroeid tot ťťn van de ernstigste mondiale gezondheidsproblemen. Deze aandoening verhoogt het risico op het ontwikkelen van metabole aandoeningen met in de eerste plaats diabetes type-2. Alhoewel het verband tussen obesitas en diabetes type-2 diabetes algemeen bekend is, zijn de cellulaire en moleculaire mechanismen waardoor obesitas predisponeert voor de ontwikkeling van insulineresistentie tot nu toe slecht begrepen.

Heel recent ontrafelden wetenschappers van de Universiteit van GenŤve (UNIGE) de factoren die obesitas en insulineresistentie met elkaar verbinden, evenals de sleutelrol die de lever speelt bij het uitbreken van de ziekte. Door te ontcijferen hoe het eiwit PTPR-γ, dat in hoeveelheid verhoogt bij obesitas, insuline receptoren op het oppervlak van levercellen remt, openden de wetenschappers de deur naar mogelijke nieuwe therapeutische strategieŽn. Deze resultaten zijn te lezen in Nature Communications.

De uitbreiding van vetcellen, een kenmerk van obesitas, leidt tot een toename van ontstekingssignalen die effect hebben op de lever en op verschillende andere organen. Obesitas geÔnduceerde ontsteking triggert de activering van een transcriptiefactor genaamd NF-kβ, die een rol speelt bij de ontwikkeling van diabetes. Maar wat zijn de exacte cellulaire en moleculaire mechanismen die meespelen ​​en hoe kunnen deze leiden tot nieuwe therapeutische strategieŽn? "Om deze vragen te beantwoorden, hebben wij onze aandacht toegespitst op een eiwit genaamd PTPR-γ (Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Gamma), dat een doelwit is van NF-kβ", verklaart professor Roberto Coppari, coŲrdinator van het UNIGE Diabetescentrum voor Geneeskunde van de UNIGE.

"We hebben eerst verschillende groepen mensen onderzocht: deze studies bij mensen hebben aangetoond dat het PTPR-γ-gehalte in de lever toeneemt na een ontsteking, een effect dat insuline-receptoren rechtstreeks zou kunnen beÔnvloeden door de werking van insuline te remmen", voegde hij eraan toe.

Geen diabetes zonder PTPR-γ.

Om hun hypothese te testen, hebben de wetenschappers de niveaus van PTPR-γ-expressie bij muizen gemodificeerd door ofwel onderdrukking, normaal tot expressie brengen of tot overexpressie brengen, en het effect op de insulineresistentie bekeken. "De muizen die totaal geen PTPR-γ hadden, ontwikkelden zwaarlijvigheid wanneer ze op een caloriearm dieet werden gezet, maar ze lieten geen enkel teken van insulineresistentie zien en leken volledig beschermd te zijn tegen door voeding veroorzaakte diabetes", legt Xavier Brenachot uit. Brenachot is onderzoeker bij UNIGE Faculteit Geneeskunde en hoofdauteur van deze studie. De wetenschappers hebben ook lipopolysaccharide toegediend, een toxine met betrekking tot bepaalde bacteriŽn van de darmflora die zijn geassocieerd met obesitas en insulineresistentie. Opnieuw ontwikkelden de dieren die geen PTPR-y hadden geen insulineresistentie.

Om hun analyse te verfijnen, reconstrueerden Roberto Coppari en zijn collega's de expressie van PTPR-γ op normale niveaus, maar alleen in hepatocyten (levercellen). De muizen waren weer vatbaar voor insulineresistentie, wat de spilfunctie van de lever aangeeft. Bovendien was een tweevoudige overexpressie in de lever (het nabootsen van de natuurlijke pathofysiologie van obesitas) voldoende om insulineresistentie te veroorzaken.

Een nieuw therapeutisch doelwit?

De metabole functies van dit eiwit werden nooit gekarakteriseerd; deze ontdekking opent daarom de deur naar nieuwe potentiŽle therapieŽn. Eerdere studies hadden al PTP-eiwitten bestudeerd op zoek naar diabetesbehandelingen, helaas zonder resultaat. In tegenstelling tot sommige familieleden die intracellulair zijn, bevindt het eiwit dat in GenŤve is geÔdentificeerd zich op het celmembraan. Het is daarom een veel gemakkelijkere toegang voor therapeutische moleculen. Interessant is dat de eigenlijke vorm van dit eiwit remmingsstrategieŽn mogelijk maakt: wanneer twee onafhankelijke PTPR-γ-moleculen door een ligand worden samengebracht, kunnen ze niet meer handelen. De onderzoekers werken nu aan het identificeren van het endogeen ligand dat door het lichaam wordt geproduceerd, of aan het ontwikkelen van moleculen die de functie ervan kunnen nabootsen.

Van bed naar laboratorium en terug: hoe translationeel onderzoek het medicijn van morgen vormt.

"Deze studie zou niet mogelijk zijn geweest zonder het UNIGE Faculty Diabetes Center, opgericht in 2015 om de interacties tussen klinische en fundamentele onderzoekers te verbeteren", geeft Roberto Coppari aan. "Ons onderzoek is inderdaad begonnen met klinische observaties van prof. Francesco Negro - ook lid van UNIGE Faculty Diabetes Center - bij de Universitaire Ziekenhuizen van GenŤve. We hopen nu dat onze preklinische en klinische resultaten op hun beurt zullen worden vertaald in klinische studies en zo zullen bijdragen tot een beter beheer van diabetes type 2 dat momenteel 1 op 11 volwassenen of 422 miljoen mensen wereldwijd treft. "

Vertaling: Andre Teirlinck


 

Steun ons kenniswerk, winkel eens in de Leefbewust winkel


Naar het overige nieuws van vandaag