Diabetes type 2 - het begint allemaal in de lever
UNIGE-wetenschappers onthullen het verband tussen
obesitas en insulineresistentie in levercellen.
Obesitas treft 650 miljoen mensen over de hele wereld
en is zo uitgegroeid tot één van de ernstigste mondiale
gezondheidsproblemen. Deze aandoening verhoogt het
risico op het ontwikkelen van metabole aandoeningen met
in de eerste plaats diabetes type-2. Alhoewel het
verband tussen obesitas en diabetes type-2 diabetes
algemeen bekend is, zijn de cellulaire en moleculaire
mechanismen waardoor obesitas predisponeert voor de
ontwikkeling van insulineresistentie tot nu toe slecht
begrepen.
Heel recent ontrafelden wetenschappers van de
Universiteit van Genève (UNIGE) de factoren die obesitas
en insulineresistentie met elkaar verbinden, evenals de
sleutelrol die de lever speelt bij het uitbreken van de
ziekte. Door te ontcijferen hoe het eiwit PTPR-γ, dat in
hoeveelheid verhoogt bij obesitas, insuline receptoren
op het oppervlak van levercellen remt, openden de
wetenschappers de deur naar mogelijke nieuwe
therapeutische strategieën. Deze resultaten zijn te
lezen in Nature Communications.
De uitbreiding van vetcellen, een kenmerk van
obesitas, leidt tot een toename van ontstekingssignalen
die effect hebben op de lever en op verschillende andere
organen. Obesitas geïnduceerde ontsteking triggert de
activering van een transcriptiefactor genaamd NF-kβ, die
een rol speelt bij de ontwikkeling van diabetes. Maar
wat zijn de exacte cellulaire en moleculaire mechanismen
die meespelen en hoe kunnen deze leiden tot nieuwe
therapeutische strategieën? "Om deze vragen te
beantwoorden, hebben wij onze aandacht toegespitst op
een eiwit genaamd PTPR-γ (Protein Tyrosine Phosphatase
Receptor Gamma), dat een doelwit is van NF-kβ",
verklaart professor Roberto Coppari, coördinator van het
UNIGE Diabetescentrum voor Geneeskunde van de UNIGE.
"We hebben eerst verschillende groepen mensen
onderzocht: deze studies bij mensen hebben aangetoond
dat het PTPR-γ-gehalte in de lever toeneemt na een
ontsteking, een effect dat insuline-receptoren
rechtstreeks zou kunnen beïnvloeden door de werking van
insuline te remmen", voegde hij eraan toe.
Geen diabetes zonder PTPR-γ.
Om hun hypothese te testen, hebben de wetenschappers
de niveaus van PTPR-γ-expressie bij muizen gemodificeerd
door ofwel onderdrukking, normaal tot expressie brengen
of tot overexpressie brengen, en het effect op de
insulineresistentie bekeken. "De muizen die totaal geen
PTPR-γ hadden, ontwikkelden zwaarlijvigheid wanneer ze
op een caloriearm dieet werden gezet, maar ze lieten
geen enkel teken van insulineresistentie zien en leken
volledig beschermd te zijn tegen door voeding
veroorzaakte diabetes", legt Xavier Brenachot uit.
Brenachot is onderzoeker bij UNIGE Faculteit Geneeskunde
en hoofdauteur van deze studie. De wetenschappers hebben
ook lipopolysaccharide toegediend, een toxine met
betrekking tot bepaalde bacteriën van de darmflora die
zijn geassocieerd met obesitas en insulineresistentie.
Opnieuw ontwikkelden de dieren die geen PTPR-y hadden
geen insulineresistentie.
Om hun analyse te verfijnen, reconstrueerden Roberto
Coppari en zijn collega's de expressie van PTPR-γ op
normale niveaus, maar alleen in hepatocyten
(levercellen). De muizen waren weer vatbaar voor
insulineresistentie, wat de spilfunctie van de lever
aangeeft. Bovendien was een tweevoudige overexpressie in
de lever (het nabootsen van de natuurlijke
pathofysiologie van obesitas) voldoende om
insulineresistentie te veroorzaken.
Een nieuw therapeutisch doelwit?
De metabole functies van dit eiwit werden nooit
gekarakteriseerd; deze ontdekking opent daarom de deur
naar nieuwe potentiële therapieën. Eerdere studies
hadden al PTP-eiwitten bestudeerd op zoek naar
diabetesbehandelingen, helaas zonder resultaat. In
tegenstelling tot sommige familieleden die
intracellulair zijn, bevindt het eiwit dat in Genève is
geïdentificeerd zich op het celmembraan. Het is daarom
een veel gemakkelijkere toegang voor therapeutische
moleculen. Interessant is dat de eigenlijke vorm van dit
eiwit remmingsstrategieën mogelijk maakt: wanneer twee
onafhankelijke PTPR-γ-moleculen door een ligand worden
samengebracht, kunnen ze niet meer handelen. De
onderzoekers werken nu aan het identificeren van het
endogeen ligand dat door het lichaam wordt geproduceerd,
of aan het ontwikkelen van moleculen die de functie
ervan kunnen nabootsen.
Van bed naar laboratorium en terug: hoe
translationeel onderzoek het medicijn van morgen vormt.
"Deze studie zou niet mogelijk zijn geweest zonder
het UNIGE Faculty Diabetes Center, opgericht in 2015 om
de interacties tussen klinische en fundamentele
onderzoekers te verbeteren", geeft Roberto Coppari aan.
"Ons onderzoek is inderdaad begonnen met klinische
observaties van prof. Francesco Negro - ook lid van
UNIGE Faculty Diabetes Center - bij de Universitaire
Ziekenhuizen van Genève. We hopen nu dat onze
preklinische en klinische resultaten op hun beurt zullen
worden vertaald in klinische studies en zo zullen
bijdragen tot een beter beheer van diabetes type 2 dat
momenteel 1 op 11 volwassenen of 422 miljoen mensen
wereldwijd treft. "
Vertaling: Andre Teirlinck
