Diabetes en hartziekte verbonden door
genen
Genvarianten die het risico voor beide
ziekten vergroten kunnen de basis zijn voor toekomstige
therapieën.
UNIVERSITEIT VAN PENNSYLVANIA SCHOOL VAN
GENEESKUNDE
PHILADELPHIA - Type 2 diabetes (T2D) is een
wereldwijde epidemie geworden die meer dan 380 miljoen
mensen wereldwijd treft; maar er is nog steeds een tekort
aan kennis bij het begrijpen van de etiologie van type 2
diabetes. T2D is ook een belangrijke risicofactor voor
coronaire hartziekte (CHD), maar de biologische trajecten
die de verbinding verklaren zijn tot nu toe onbekend
geweest. In een grote analyse van genetische gegevens,
gepubliceerd op 28 augustus 2017 in Nature Genetics, heeft
een team, geleid door onderzoekers aan de Perelman School of
Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania, eerst gekeken
naar wat T2D veroorzaakt en verduidelijkt hoe T2D en CHD -
de twee ziekten die de voornaamste oorzaak zijn van de
wereldwijde morbiditeit en sterfte - zijn gekoppeld.
Op zoek naar genetische sequentie informatie
van meer dan 250.000 mensen, ontdekten de wetenschappers
eerst 16 nieuwe genetische risicofactoren voor diabetes en
een nieuwe CHD genetische risicofactor; waardoor nieuwe
inzichten ontstonden over de mechanismen van de twee
ziekten. Zij toonden vervolgens aan dat de meeste genetische
locaties waarvan bekend is dat zij hogere diabetesrisico's
inhouden, ook worden geassocieerd met hoger CHD-risico. Voor
acht van deze sites waren de onderzoekers in staat om een
specifieke genvariant te identificeren die het risico op
beide ziekten beïnvloedt. De gedeelde genetische
risicofactoren beïnvloeden nieuwe biologische wegen en het
gebruik van bestaande medicijnen, waaronder icosapent ethyl-
en adipocytvetzuurbindend eiwit.
De bevindingen zijn een aanvulling op het
begriijpen van beide belangrijke ziekten en leiden naar
potentiële mogelijkheden voor toekomstige geneesmiddelen.
"Het identificeren van deze genvarianten die
samenhangen met zowel type 2 diabetes als CHD-risico, biedt
in principe mogelijkheden om het risico van beide ziekten te
behandelen met één enkel geneesmiddel," aldus co-auteur
Danish Salesheen, PhD, assistent professor in biostatistiek
en epidemiologie. "Vanuit het perspectief van
geneesmiddelenontwikkeling zou het zinvol zijn om zicht te
richten op die elementen die sterkst verbonden zijn aan
beide ziekten," zei Saleheen.
De wetenschappers begonnen met het
onderzoeken van genetische gegevens van meer dan 250.000
mensen, van Zuid-Aziatische, Oost-Aziatische of Europese
afkomst. In deze grote, multi-etnische steekproef waren ze
in staat om 16 nieuwe genen voor diabetes te identificeren,
in aanvulling op de meest bekende diabetes "risk loci"
-sites op het gnoom waar kleine DNA-variaties eerder zijn
gekoppeld aan veranderend diabetes risico.
Met hun analyses van de genetische gegevens,
waren de wetenschappers ook in staat acht specifieke
genvarianten te identificeren die sterk verbonden zijn aan
het veranderde risico voor beide ziekten. Zeven van deze
genvarianen bleken, zoals verwacht, het risico voor beide
ziekten te verhogen.
De achtste, een variant van het gen voor het
cholesterol-transport eiwit ApoE, bleek te zijn geassocieerd
met een hoger diabetes risico, maar lager CHD risico - een
bevinding die een beetje raar is, zei Saleheen, hoewel hij
opmerkte dat ze consistent is met de gegevens uit
statineproeven die aantoonden dat het farmacologisch
verlagende LDL-cholesterol door statines het diabetesrisico
kan verhogen.
De onderzoekers hebben bewijs gevonden dat
in het algemeen de genetische band tussen de ziekten lijkt
te werken in één richting, zodat risico's op genetische
varianten voor type 2-diabetes meer worden geassocieerd met
hoger CHD-risico dan andersom. Bovendien kunnen er een
aantal paden zijn waar de farmacologische verlaging van één
ziekte het risico van de andere doet toenemen.
“Op basis van de menselijke genetica zou het
mogelijk zijn om medicijnen voor type 2 diabetes te
ontwikkelen die een gunstige of neutrale invloed hebben op
CHD-risico, maar het is belangrijk te identificeren en
verder wegen te deprioriteren die het risico van diabetes
type 2 verminderen maar het risico op CHD verhogen "; zei
Saleheen.
De wetenschappers vonden ook dat diabetes
gekoppelde genvarianten vaak verschillen in hun schijnbare
effecten op CHD-risico, afhankelijk van hun mechanismen.
Varianten die de kans op obesitas of hoge bloeddruk
vergroten, lijken bijvoorbeeld sterker op CHD-risico dan
varianten die de insuline- of glucosegehalten veranderen.
De wetenschappers ontdekten dat de gnomische
regio's die betrokken zijn bij dubbele diabetes-CHD-risico
loci, de doelstellingen van sommige bestaande geneesmiddelen
omvatten. Een dergelijk geneesmiddel is icosapent, een
omega-3 vetzuur bestanddeel van sommige visoliën, die
cholesterol verlaagt en in een geconcentreerde vorm
verkrijgbaar is als een voorgeschreven farmaceutische stof;
hoewel verdere klinische studies nodig zijn om dit doel te
valideren voor zowel type 2 diabetes als CHD.
De dual-effect risico loci omvatten ook de
regio die het gen FABP4 omvat, dat al onderzocht wordt voor
zijn potentieel als geneesmiddel tegen diabetes- en
hartziekt. Bij onderzoek op muizen is aangetoond dat remming
van het eiwit van dit gen anti-atherosclerotische effecten
heeft, d.w.z., het vechten tegen verdikking en verharding
aan de binnenkant van slagaders en anti-diabetische
effecten.
Saleheen, mede-auteur Benjamin F. Voight,
promovendus genetica, en hun collega's plannen nu verder
onderzoek naar de dual-risico genetische varianten die in de
studie zijn ontdekt.
"Ik ben hoopvol dat we met de geavanceerde
gnomische techniek nu beschikbaar, onze genetische
observaties snel kunnen omzetten in concrete details met
betrekking tot de moleculaire mechanismen die betrokken zijn
bij zowel hart- en vaatziekten als diabetes", aldus Voight.
De onderzoekers hopen ook meer te leren over
de biologie van de nieuw ontdekte dual-risk genetische
varianten door mensen te bestuderen die mutaties hebben in
die genen, zei Saleheen.
Vertaling: Andre Teirlinck
