Het darmmicrobioom kan een chemo giftiger maken voor patiŽnten


Onderzoekers aan het Albert Einstein College of Medicine melden dat de samenstelling van de darmbacteriŽn bij mensen kan verklaren waarom sommigen van hen levensbedreigende reacties ervaren na het innemen van een belangrijk medicijn voor de behandeling van uitgezaaide colorectale kanker. De bevindingen, vandaag online beschreven in Ďnpj Biofilms and Microbiomesí, een tijdschrift voor natuuronderzoek, kunnen helpen bij het voorspellen van welke patiŽnten bijwerkingen zullen krijgen en kunnen complicaties voorkomen bij gevoelige patiŽnten.

"We weten al een tijdje dat de genetische samenstelling van mensen van invloed kan zijn op hoe ze op een medicijn reageren", zegt hoofdonderzoeker Libusha Kelly, Ph.D., assistent-professor systemen & computerbiologie en microbiologie en immunologie aan Einstein. "Nu wordt het duidelijk dat variaties in de darmflora - de populatie van bacteriŽn en andere microben die in het spijsverteringskanaal leven - ook de effecten van een behandeling kunnen beÔnvloeden."

Irinotecan is ťťn van de drie eerstelijns chemotherapie geneesmiddelen die wordt gebruikt voor de behandeling van colorectale kanker die zich heeft verspreid of uitgezaaid naar andere delen van het lichaam. Echter, 40 procent van de patiŽnten die irinotecan nemen, krijgen last van ernstige diarree die ziekenhuisopname vereist en kan leiden tot de dood. "Zoals men zich kan voorstellen, zijn zulke patiŽnten al behoorlijk ziek, dus het geven van een behandeling die darmproblemen veroorzaakt, kan heel gevaarlijk zijn," zegt Dr. Kelly. "Tegelijkertijd is irinotecan een belangrijk wapen tegen dit type kanker."

Irinotecan wordt intraveneus toegediend in een inactieve vorm. Lever-enzymen metaboliseren het medicijn in zijn actieve, toxische vorm die kankercellen doodt. Later zetten andere leverenzymen het medicijn terug om in zijn inactieve vorm, die via de gal in de darmen komt voor eliminatie. Maar sommige mensen herbergen spijsverteringskanaalbacteriŽn die een deel van het geÔnactiveerd irinotecan als voedselbron gebruiken door het geneesmiddel te verteren met enzymen die bŤtaglucuronidasen worden genoemd. Helaas, deze enzymwerking metaboliseert en reactiveert irinotecan in zijn toxische vorm, die ernstige bijwerkingen veroorzaakt door de darmwand te beschadigen.

Om de aan irinotecan gerelateerde toxiciteit te minimaliseren, hebben artsen geprobeerd orale antibiotica te gebruiken om de bacteriŽn te doden die de enzymen maken. Maar antibiotica doodt ook de beschermende darmmicroben, inclusief bacteriŽn die ziekteverwekkende bacteriŽn tegengaan. Een onderzoek uit 2010 - verschenen in ĎScience' - met muizen heeft aangetoond dat geneesmiddelen die selectief op E. coli-bŤtaglucuronidasen zijn gericht, de toxiciteit van irinotecan kunnen verminderen.

In de huidige studie onderzochten Dr. Kelly en haar collega's of de samenstelling van het microbioom van een persoon van invloed kan zijn op de vraag of irinotecan gereactiveerd wordt of niet. De onderzoekers verzamelden fecale monsters van 20 gezonde personen en behandelden de monsters met geÔnactiveerd irinotecan. Vervolgens door gebruik van metabolomics (de studie van de unieke chemische vingerafdrukken die cellulaire processen achterlaten), groepeerden de onderzoekers de fecale monsters naargelang ze het medicijn konden metaboliseren of reactiveren. Vier van de 20 personen bleken "hoge metaboliseerders" te zijn en de overige 16 waren "lage metaboliseerders".

Fecale monsters in de twee groepen werden vervolgens geanalyseerd op verschillen in samenstelling van hun microbiomen, met een focus op de aanwezigheid van beta-glucuronidasen. De onderzoekers ontdekten dat de microbiomen van hoge metabolizers significant hogere niveaus bevatten van drie voorheen niet-gerapporteerde soorten bŤtaglucuronidasen in vergelijking met lage metaboliseerders.

"We veronderstellen dat mensen met een hoog metabolisme een verhoogd risico op bijwerkingen hebben als ze irinotecan krijgen, maar daarvoor moeten de microbiomen van kankerpatiŽnten worden onderzocht - iets wat we nu doen," zegt Dr. Kelly.

De bevindingen suggereren dat het analyseren van de samenstelling van microbiomen van patiŽnten voordat irinotecan wordt toegediend, zou kunnen voorspellen of patiŽnten bijwerkingen van het geneesmiddel zullen krijgen. Bovendien, zoals voorgesteld door de muisstudie van 2010, zou het mogelijk kunnen zijn om bijwerkingen te voorkomen door geneesmiddelen te gebruiken die specifieke bŤtaglucuronidasen remmen.

"Een ander intrigerend idee is om patiŽnten prebiotica te geven," zegt Dr. Kelly. "BŤtaglucuronidasen hebben trek in de koolhydraten die worden aangetroffen in de inactieve vorm van irinotecan. Als we patiŽnten een andere bron van koolhydraten zouden geven wanneer we irinotecan toedienen, kunnen we misschien voorkomen dat die enzymen het medicijn metaboliseren."

BŤtaglucuronidasen in de darm kunnen ook een wisselwerking hebben met algemeen gebruikte geneesmiddelen, waaronder ibuprofen en andere niet-steroÔde anti-inflammatoire geneesmiddelen, morfine en tamoxifen. "In deze gevallen is de kwestie voor patiŽnten mogelijk geen diarree", zegt Dr. Kelly. "In plaats daarvan, als darmbacteriŽn die geneesmiddelen opnieuw activeren, kunnen patiŽnten worden blootgesteld aan hoger dan bedoelde doses. Onze studie biedt een breed raamwerk voor het begrijpen van dergelijke geneesmiddel-microbioom interacties."

Vertaling: Andre Teirlinck


 

Steun ons kenniswerk, winkel eens in de Leefbewust winkel


Naar het overige nieuws van vandaag